mTOR靶点的老药和新面孔

2021
11/16

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凯莱英医药
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11月2日,德琪医药宣布,国家药品监督管理局(NMPA)已批准ATG-008 (onatasertib)联合ATG-010(selinexor)治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rrDLBCL)的剂量探索和安全性的开放性Ib期研究。

ATG-008是德琪医药从新基引入的强效、选择性哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶抑制剂,同时抑制mTORC1和mTORC2。在多个血液瘤细胞系中ATG-008抑制细胞增长并诱导凋亡,其中包括23个DLBCL细胞系。在OCI-LY10人类活化B细胞(ABC)DLBCL肿瘤移植动物模型中,ATG-008 3 mg/kg和10 mg/kg显示出明显的单药抗肿瘤活性。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是PI3K蛋白激酶家族成员,通过与不同蛋白结合形成复合物:mTOR复合物1(mTORC1)和复合物2(mTORC2),从而对细胞生长、代谢、自噬、凋亡和免疫应答等重要生物学功能发挥调节作用。mTOR靶点首个药物发现距今已有近60年的历史,但作为一个长青靶点,针对mTOR的开发不断有新突破。

mTOR的发现

mTOR的确定和表征与雷帕霉素(西罗莫司)的发现密切相关。

1964年,一支加拿大探险队从南太平复活节岛的土壤样本中发现了雷帕霉素,它具有很高的抗真菌、抗肿瘤和免疫抑制作用。

微生物学家Georges Nogrady收集了复活节岛不同地区的土壤样本,寻找赤脚岛民没有得破伤风的原因。

1975年,人们发现吸水链霉菌产生了一种抗真菌化合物,能够抑制白色念珠菌、石膏样小孢子菌和颗粒毛癣菌的生长。

1982年,雷帕霉素的免疫抑制和抗肿瘤功能被发现。Chung等人发现雷帕霉素与肽基脯氨酰异构酶FKBP1A(也称为FKBP12)形成复合物以介导其抗增殖功能。通过对雷帕霉素抗性的遗传筛选,鉴定了TOR/DRR基因。

1994年,在哺乳动物细胞中鉴定出mTOR-FKBP12复合物。

此后,越来越多的研究人员对mTOR蛋白进行了研究,并确定了其在细胞生长和功能中的重要作用。

mTOR蛋白的二级结构如下图所示。

冷冻电镜下,下游信号蛋白S6K1和PRAS40结合叠加在RHEB–mTORC1上的复合物结构如下图所示。

mTOR靶点代表药物

老药

最初,mTOR靶点药物以雷帕霉素及其类似物为主,同时抑制mTORC1和mTORC2,该类化合物拥有相同的母核结构,通常改变R基团,进行结构修饰。

雷帕鸣(雷帕霉素,又称西罗莫司,R=H),是首个上市的mTOR抑制剂,是辉瑞收购惠氏所得,于1999年获FDA批准上市,用于预防肾移植中的排异反应、淋巴管平滑肌肉增生症,2007年在中国上市,该药于2014年到达销售峰值2亿美元,之后销量锐减。国内华北制药、中美华东、浙江医药等企业拥有西罗莫司仿制药批文,但尚无企业开展一致性评价。

temsirolimus同样是辉瑞收购惠氏所得,R为:

于2007年5月获FDA批准上市,用于治疗肾癌,未在中国上市,销售方面成绩不佳。

诺华依维莫司(everolimus)的R为:

作为第三个上市的mTOR抑制剂,依维莫司成绩斐然,于2009年3月获批上市,目前已获批用于预防肾移植中的排异反应、治疗乳腺癌、神经内分泌癌、肾癌、结节性硬化症等。依维莫司2019年销售额高达20.2亿美元,20年销量下滑至15.2亿美元。目前已在中国上市,无仿制药上市,正大天晴已完成BE试验。

此外,zotarolimus、umirolimus、novolimus等被用于血管支架涂层,发挥抗排异作用。

辉瑞、诺华目前均仍在开发temsirolimus、依维莫司其他肿瘤适应症,部分适应症已至III期、II期临床阶段;日本制药企业Nobelpharma则继续在日本开发西罗莫司其它适应症,如癫痫、多发性神经纤维瘤等。

新面孔

雷帕霉素及其类似物因作用于mTOR,对mTORC1和mTORC2产生无差别抑制,而产生较多毒副作用,另一方面受信号调控影响肿瘤细胞易产生耐药性。

同时抑制上游PIP3和下游mTOR可减少肿瘤产生耐药性。

paxalisib分子结构

目前,PIP3/mTOR双重抑制剂如paxalisib已进入III期临床,CLL-442、dactolisib、monepantel、eRapa、onatasertib、bimiralisib、SF-1126已进入II期临床。

其他,多靶点同时抑制mTOR的药物如间皮素相关肽调节剂SEL-403、Hh抑制ACC-006等亦已进入II期临床阶段。

另有文献报导,中药姜黄素、茯苓丸、香豆素等都可通过PI3K/AKT/mTOR通路产生效果。

阿斯利康更是设计了针对mTOR不同位点的抑制剂——AZD-8055,亦称AZD-3147,目前,胶质瘤适应症已进入I期临床阶段。

加州大学伯克利分校研究人员将与AZD-314同作用位点的MLN0128与雷帕霉素用Linker连接起来,形成RapLink-1。

RapLink-1在细胞水平下肿瘤抑制效果更佳。

也有一些企业尝试新型复方制剂并取得重大突破,如racemetyrosine获FDA授予胰腺癌孤儿药地位。

racemetyrosine(SM-88)是一种新型的联合疗法,包括四种药物,由酪氨酸衍生物(D,L-α-甲基酪氨酸),mTOR抑制剂(西罗莫司),CYP3a4诱导剂(苯妥英)和氧化应激催化剂(甲氧沙林)组成。利用了一种专有的功能失调性酪氨酸衍生物来中断癌细胞的代谢过程,破坏细胞的关键防御,使其易受氧化应激和死亡的影响。该疗法已被证明在多种肿瘤类型(包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌)的治疗中有效,并且具有低的毒性或严重不良事件报告率。

该联合疗法的用药规则是:每天接受460毫克或920毫克的SM-88(两种剂量取其一),每天10毫克甲氧沙林,每日50毫克苯妥英和每天0.5毫克西罗莫司。

适应症拓展

肿瘤

mTOR 最知名的肿瘤作用信号通路是PIK3–AKT–mTOR,其他途径如:MEK/ERK和Mnk/eIF4E也在mTOR调控肿瘤细胞生长中发挥重要作用。

mTORC1和mTORC2在转录和转录后对几种致癌蛋白有调控作用。目前,mTORC2如何负调控GSK3依赖性和E3泛素连接酶介导的蛋白质降解尚不清楚。

进一步寻找肿瘤中mTOR相关标志物,对于mTOR抑制剂选择合适治疗人群至关重要。

1月25日,德国癌症研究中心等研究人员在《Cell》上发表文章,验证G3BP1水平降低是mTOR活跃的关键因素。斑马鱼试验中抑制G3BP1,可扰乱神经元的发育和功能,导致白质异位和神经元过度活跃,提示G3BP1有潜力成为mTOR抑制剂肿瘤及精神疾病标志物。

糖尿病等

以色列希伯来大学Jacob Bar-Tana认为,目前的2型糖尿病(T2D)是以糖为中心的,仅按血糖特征分类。

以糖为中心的范式将高血糖视为主要靶点,由胰岛素抵抗和进行性β细胞衰竭驱动,并将血糖控制视为其最终治疗目标。最重要的是,以糖为中心的研究范式认为与T2D相关的非血糖性疾病,例如肥胖、血脂异常、高血压、大血管疾病、微血管疾病和脂肪肝是T2D的“危险因素”、“结果”或“共病”,而不是T2D的原发性固有疾病。这些疾病的发病率很高,约为60-90%,并在T2D发病和死亡中起主要作用。此外,以糖为中心的研究范式未能认识到T2D的非血糖性疾病是由胰岛素驱动的,除血糖控制外,T2D对胰岛素的反应本质上是规律而非例外。可能是因为以糖为中心的范式未能对T2D的血糖性和非血糖性疾病提供详尽的统一观点,导致T2D仍然是一个未得到满足的需求。

以mTORC1为中心的范式认为,mTORC1的过度活跃驱动了T2D的血糖和非血糖疾病方面,而mTORC1的过度活跃则被认为是一种双刃制剂,即通过破坏胰岛素受体Akt转导途径来干扰血糖控制,同时伴随着T2D的非血糖疾病。以mTORC1为中心的模式可能为T2D的发病机制、临床焦点和治疗策略提供新的视角。

mTOR因其代谢调控中的重要作用,在多种疾病中都可发现其身影,多家企业尝试开发mTOR抑制剂用来治疗发神经系统疾病如癫痫、结节性硬化症、多发性神经纤维瘤并取得积极进展,未来更多的mTOR抑制剂将上市造福患者。


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关键词:
mTOR,雷帕霉素,西罗莫司,新面孔,抑制剂,T2D,复合物,适应症

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