药物晶型专利创新——左旋米那普仑盐酸盐新晶型

相较于创新药而言，改良新药的临床研发可借鉴已上市药品的临床开发经验，相较于创新药的高投入、长周期、高风险，改良新药的周期及资金投入都要降低许多。基于改良型新药的注册分类，化药的晶型创新或许将成为突破口。

药物基本信息

左旋米那普仑（levomilnacipran，商品名Fetzima），左旋米那普仑为米那普仑的左旋对映异构体，由美国森林实验室制药公司（Forest Laboratories，Inc（Allergan））和法国皮埃尔法布雷医药公司共同研制开发。2013年7月在美国获批上市，上市剂型为口服缓释胶囊，规格为20mg、40mg、80mg和120mg。在美国适用于治疗成人重度抑郁症（MDD），这也是经FDA批准在美国上市的第4种5-HT/NE再摄取抑制剂（SNRIs）。

左旋米那普仑对人体内的5-羟色胺和去甲肾上腺素有较强的亲和力，而对其他如组胺、肾上腺素和胆碱受体无亲和作用，因此具有较好的选择性和较低的副作用。可减少抗抑郁药物常见的不良反应，如注意力下降、疲乏和懒散等，具有更好的临床疗效，在当前主流抗抑郁药无效或者不能耐受SNRIs类药物治疗时具有明显的临床优势。同时，该药的III期临床试验显示，盐酸左旋米那普仑在改善抑郁症状方面的表现优于安慰剂，且对治疗结果与年龄、性别和种族之间并未表明任何差异响应。

由于左旋米那普仑较高的药用价值，针对现有的左旋米那普仑晶型的研究，可以开发出更优势的新晶型，突破原研的晶型专利封锁。同时，获得纯度高、晶型稳定且制备方法可重现等优势的新晶型对于制药企业而言是非常有意义的，新晶型可以基于原研产品改良不足的同时获得在制剂方面的优势，比如足够稳定可以长期存储，且对温度、光照、湿度等环境无更多要求。

原研晶型专利

左旋米那普仑原研世界专利WO2011/057176A1公开了左旋米那普仑盐酸盐的一种晶型Form A。Form A制备方法主要以水或醇类为溶剂之一进行结晶。有研究文献表明，原研左旋米那普仑盐酸盐的溶出速度可能随着贮存时间的延长而下降，进而可能导致在体内的药效受到影响。

新晶型可提高药物的成药性质，包括但不限于提升溶出速度、结晶度高、晶型稳定、流动性佳、溶解性好、易于制备等，还可以利用获得的晶型在制剂方面取得优势。

在这里我们介绍一种新的左旋米那普仑盐酸盐的新晶型Form B，通过结合左旋米那普仑分子在不同溶剂中的溶解度，创造性地避免使用水或醇类溶剂，转而使用极限稍小但仍具有一定溶解性能的溶剂二氯甲烷，辅以加入其他溶剂或者高分子的方法，通过较快除去溶剂的操作得到的新晶型。

图：左旋米那普仑盐酸盐的新晶型Form B的PXRD图谱

新晶型具有较优的溶出速度和较好的稳定性，其制备方法重现性好。在制备其他特殊剂型（如口腔分散片时）具有较大优势。

市场情况

目前，左旋米那普仑原研药品尚未进入我国销售，国产仿制药均处于临床试验阶段，国内无该产品销售数据。此外，原研左旋米那普仑在中国无化合物专利保护，海外三项核心专利将分别于2031、2032和2023年到期。这些都给国内的制药企业提供了抢占新药或首仿药市场的机会，填补国内空白。

盐酸左米那普仑缓释胶囊自2013年上市以来销售量逐年攀升，据统计，2015年全球销售额约1.22亿美元（数据来源于Newport数据库）。艾尔建（Allergan, Inc.）2019年全年财务报告披露，Fetzima2019年全球年销售额为4.235亿美元，2018年全球年销售额为3.496亿美元，比去年同期增长21.1%。

近年来，我国抑郁患者近亿人，占总人群的7.3%，已经是目前全球抑郁症患病人数最多的国家。同时，相较于欧美国家，目前国内抑郁症患者就诊率偏低，但是随着患者认知率提高，未来国内抗抑郁药物市场发展前景仍然广阔。

参考内容：

[1] 一种左旋米那普仑盐酸盐的新晶型及其制备方法. [P]

[2] https://news.abbvie.com/news/allergan-press-releases/allergan-reports-fourth-quarter-and-full-year-2019-financial-results.htm