红杉、凯雷重仓押注,这家全球第四大肽CDMO能否顺利上市?

2021
08/31

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动脉网
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全球肽药和肽CDMO行业瞬息万变

6月末,昂博制药悄然向港交所递交了上市申请。这家在亚太市场上并没有太大声量的公司,是全球第四大肽CDMO,累计为包括全球TOP20制药企业在内的超过100家生物制药、生物科技公司提供从原料药到制剂的一体化肽产品和服务,其独特的液相固相联合的化学合成长肽、复杂肽的工艺,相比传统重组工艺,降低肽生产成本的同时,提高了肽产量,增强了工艺的灵活性。

尽管在北美市场已经取得了很高的竞争地位,昂博制药在亚洲、欧洲则相对低调。不过,2020年,红杉资本还是注意到了这家公司。2020年8月,在昂博制药的B轮融资中,红杉资本以6000万美元注资昂博制药,获得了后者9.2%的股份,罕见地重仓这家低调的CDMO公司。

近年来,无论是肽类药物还是肽CDMO,都进入了飞速发展的上升通道。多款利拉鲁肽、索马鲁肽明星药物相继上市,极大改善II型糖尿病患者用药体验的同时,斩获数十亿美元的单品销售额,而多肽药物本身也成为全球增速第二快的药物类别。而CRO、原料药企、小分子CDMO纷纷布局肽CDMO,也成为了全球肽药增长趋势的强劲推动力。


多肽药物成为全球增速第二的药物大类


肽是一种独特的药物化合物,广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动,包括激素、神经递质、炎症反应等。通常,肽由2至99个氨基酸通过肽键连接而成,分子量介于小分子与蛋白质之间。有天然和合成两种来源。目前为止,在生物体内发现的多肽已达数万种。


不同类型药物的部分指标对比

(数据来源:昂博制药招股说明书)


多肽药物一直是全球生物科技和生物制药企业争相进入的热门赛道。

这是因为,一方面,肽药构成相对复杂,在性能上与蛋白质生物药有一定的相似性,并且半衰期较短,从而能够在人体内的清除速度非常快,具有低剂量、低毒性的特点;另一方面,与蛋白质生物药相比,肽药生产成本通常较低及产量通常较高。

与此同时,多肽药物分子设计技术和多肽给药技术也在不断革新,以往限制多肽药物临床使用效果的关键问题,例如不能口服、半衰期短、细胞膜渗透力差等,也先后被突破,多肽药物的研发正处于快速上升通道。

到2020年底,肽药已经成为全球增长速度第二快的药物类型。据统计,除了80种已经上市的肽类药物外,目前世界上有约440种肽类药物正处于临床试验阶段,400-600种则正在开展临床前研究。在化学药物、生物制剂、肽类药物等3个药物类别中,肽类药物在全球市场上的增长速度超过化学药物,但还不及生物制剂。2016至2020年间,全球肽类药物市场规模增速为2.6%,预计这个数字在未来5年为提高到8.8%。


三种类型药物的当前与预计市场规模

(数据来源:昂博制药招股说明书)


目前,全球已经有多种肽类药物获得FDA批准上市,包括利拉鲁肽、索马鲁肽等明星胰高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂。据统计,2020年,适用于治疗2型糖尿病及肥胖症的利拉鲁肽药物Victoza和Saxenda、索马鲁肽药物Ozempic和Rybelsus的全球销售额分别达到37.3亿美元和35.4亿美元。

现阶段,肽类药物主要用于治疗糖尿病和其他代谢性疾病,也有少数用于治疗肌肉骨骼疾病、肿瘤等的肽类药物获批上市。据统计,2020年,全球销量TOP20的肽类药物中,用于代谢类疾病的药物有13种。其中,胰岛素相关肽药物市场规模达到272亿美元,并且预计未来10年将保持3.5%~4.5%的速度增长。


(数据来源:昂博制药招股说明书)


值得注意的是,多肽药物在罕见病、慢性病等疾病领域表现突出,诸如格拉替雷、利拉鲁肽、索玛鲁肽、杜拉鲁肽、特立帕肽、利那洛肽、亮丙瑞林、普卡那肽等重磅药物不断涌现。


肽药带动CDMO蓬勃发展


由于多肽药物的研发、生产具有一定的特殊性,并且多为30多个氨基酸组成的长链多肽,具有多个二硫键、大分子修饰、脂肪酸修饰、疏水性等特点。在所有布局肽药的企业中,大多数头部厂商会在研发早期就会选择与CDMO或者CRO企业进行合作。因此,肽药研发的高速发展,便直接带动了肽CDMO的成长。

首先是成本角度的考量。多肽药物的生产工艺十分特殊性,无法直接复用小分子药物和生物药的研发、生产设备,而通常新药研发企业布局多肽药物管线只有1~2条,为此而新建一整套多肽药物研发和生产硬件设施并不合算。

其次是效率和成功率的考量。多肽药物的在药学研究,包括工艺研究、杂质研究、方法研究、结构鉴定等方面,与小分子化学药、生物药差别巨大,专业门槛高,与肽CDMO合作可以在一定程度上降低多肽新药研发的风险,加快上市速度。

最后是合规方面的考量。多肽药物在合规要求方面的特殊性,需要垂直专注于这个细分领域的人才储备和响应的研发、生产管理流程,来降低研发、生产过程中的风险。同样,如此配置在许多已经布局和准备布局多肽药物的新药研发企业中很难独立存在。

实际上,肽CDMO的用户既包括大型药企,也包括生物科技公司。考虑到全球多款重磅肽药在最近几年里相继专利到期,释放了大量的临床需求,就能加能够理解各大药企加快布局肽药物管线的底层逻辑。

据统计,全球肽CDMO市场由2016年的12亿美元增至2020年的20亿美元,复合年增长率为13.3%。预计其将由2020年的20亿美元增至2025年的44亿美元,2020年至2025年的复合年增长率为17.7%,并将进一步增至2030年的79亿美元。其中,美国拥有现阶段全球最大的肽CDMO市场,欧盟五国位列第二,这两者占据了全球约1/3的市场份额,亚洲市场则在生物科技公司的带动下快速成长。

目前市场上主流的肽CDMO仅有4家,昂博是其中一家,一般CRO、原料药(API)、小分子CDMO进入主流的肽CDMO行业有一定难度。

第一,由肽CRO转型的肽CDMO。这个类型的肽CRO的主要服务对象是科研机构、高校、企业新药研发团队等。肽CRO可能往往伴随行业经验和资源的积累,和服务对象的研发进程逐渐步入商业化阶段,而将服务链条延伸到更稳定的商业化阶段,但需要很多年时间的人才积累和建立GMP管理系统。

第二,多肽原料药(API)转型的肽CDMO。在过去几年间,国内有一批企业以多肽仿制药起步,他们中的一部分企业通过多肽仿制药和API实现了原始积累,于是直接选择布局新产品、新制剂技术、创新药、国际化等来谋求跨越式发展,而另一部分,在软硬件、研发和生产方面积累了一定的行业经验和资源,但原始积累尚不足以做重资产布局的多肽仿制药企业,则选择通过开展CDMO业务的方式来快速变现。但这类企业需要多年CDMO行业信誉的积累。

第三,小分子CDMO布局肽CDMO。随着多肽药物成为整个药物市场的热点细分领域,越来越多有实力的CDMO行业领军企业把其业务拓展到多肽CDMO。多肽生产需要独特的设备和技术,不同于小分子,不是每家企业均具备实力成功把其业务拓展到多肽CDMO,历史上也有不少失败的案例。

此次申请IPO的昂博制药已经运营14年,公司由前美国多肽公司CEO白俊才创立,管理团队有许多二十多年多肽生产经验的人组成,其中包括首席运营官Tim Nieters和首席科学家Mike Pennington。

这类肽CDMO通常具备较高的质量标准,核心团队对于新药研发企业的需求有着深刻认知,能够快速响应用户的最新需求,提供肽药从早期研发到商业化的长链条服务和深度协同式的陪伴。据招股书数据,按2020年的收入计,收入排名前四的肽CDMO公司约占全球肽CDMO市场的40.1%,昂博制药在全球肽CDMO市场中排名第四,占有3.2%的市场份额,略低于第三名的5.2%,排名更加靠前的有被称为欧洲双雄的PolyPeptide、Bachem等。


创新让一体化的肽CDMO弯道超车


CDMO通常涵盖研究、商业化生产、工艺开发,以支持临床前及临床研究。昂博制药从2007年开始运营以来就专注于肽CDMO,并且在4年后成立子公司,从事多肽药物开发,至今已经发展成为能够提供全方位服务的肽类专家,在肽类药物的开发及生产方面具有纵向一体化能力,包括研发服务、非GMP中间体、GMP起始物料、临床前规模至商业规模的原料药、药物制剂及分析开发与验证(不包括临床试验服务)等。

肽CDMO的流程及服务内容

(数据来源:昂博制药招股说明书)


至今,昂博制药在中美两地运营了16条肽生产线,配置了1000L的固相反应器和5000L的液相反应器,每年产出肽原料药超过300kg,在技术平台、商业模式、创新能力等方面具备显著优势。

技术平台方面:昂博制药500多位专门从事药物开发及生产的肽专家、化学家、行业专业人员,高效推进胎研究、药物开发及药物生产。在设计及改进商业化肽生产工艺方面具备先进技术能力,以化学合成工艺替代重组工艺,降低肽生产的成本,开发采用液相及固相合成的联合方法专有技术,生产肽片段,然后将片段在溶液中链接合成全肽,从而以更高的收益率生产更长、更复杂的肽。

昂博制药将专有技术应用于开发生产高纯度替度鲁肽、利拉鲁肽及索马鲁肽等长肽,开发将多个二硫键选择性引入肽的专有方法,是全球首家通过化学合成开发可拓展的胰岛素类似物工艺的公司,还专门开发了缓释肽药物。

商业模式方面:昂博制药的CDMO业务由销售CDMO产品和提供CDMO服务两个模块组成。其中,CDMO产品是指定制化和非定制化的肽原料药,CDMO服务则包括来提供原料药工艺开发及优化、测试、监管备案及存储服务等环节。

通常,昂博制药会通过新型分子开发的早期服务与客户建立合作关系,并逐渐推进到后期的商业化大规模生产。昂博制药表示,将持续推进对价值较大项目的覆盖能力,并且希望跳脱出临床阶段的限制,进入商业化规模供应,已经与大型制药企业建立了多肽生产服务关系。招股书显示,昂博制药的收益主要来自向客户提供肽CDMO业务。2018~2020年间,肽CDMO收入在总营收中的占比分别为84.7%、90.0%和84.7%。提交招股书前,昂博制药正在为超过100名正在进行临床前、I期、II期及III期新肽类药物开发的客户。这些客户主要位于北美(62.5%)、亚洲(26.2%)和欧洲(10.3%),TOP客户的留存率高达80%。

2018~2020年昂博制药营业收入构成

(数据来源:昂博制药招股说明书)

2018-2020年昂博制药的CDMO营业收入构成

(数据来源:昂博制药招股说明书)


另一方面,昂博制药肽类药物开发业务在2018~2020年间保持了快速增长。这主要是由于随着时间推移和药物研发推进,昂博制药获得了越来越多的里程碑付款。这也使得与药企签订综合性的长期服务订单在昂博制药的营收占比中越来越大。例如,2015年7月,昂博制药与全球领先的生物仿制药公司Apotex订立开发、供应及分销协议,为期20年。此外,昂博制药也是普卡那肽的主要原料药供货商。

创新能力则主要体现在肽类药物开发业务方面:2018~2020年,肽类药物开发业务产生收益710万美元、840万美元和1130万美元,年复合增长率26.2%。在这期间,由预付款和里程碑付款组成的肽类药物开发业务,在昂博制药营收中的占比越来越高。

实际上,随着越来越多生物科技和生物制药企业布局肽药管线,创新能力成为肽CDMO的关键。2020年,昂博制药与Apotex合作研发的特立帕肽药物(teriparatide)与原研的特立帕肽(Forteo)完成生物等效性验证,已经获得在加拿大的上市批准。这也让昂博制药成为同类型肽CDMO中拓展新药研发业务相对成功的案例。过去3年间,昂博制药和全球大型制药公司的肽类药物开发协议分别有10份、13份及21份,分别开发共9种、11种及12种在研肽类药品。随着研发能力的不断增强,昂博制药在肽类药物开发订单定价方面拥有了更高的自由度,签订的订单金额逐年上升,在同行业中具备了很强的竞争力。

不过,正如全球肽药和肽CDMO行业瞬息万变,此番IPO对于昂博制药而言,是里程碑,更是直面新挑战的开始,动脉网也将持续关注昂博制药的后续发展和市场表现。


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关键词:
多肽,制药,研发,开发,全球

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