”药化界珠峰“,最难合成的药物艾立布林的国内8位攀登者

2021
08/03

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药融云
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国内的8位攀登者历经千难万险,登上了艾立布林这座珠峰,给中国药企注入了扎实的力量。

世上无难事,只要肯登攀。

藏语中“珠穆”是“女神”的意思,“朗玛”是“母象”的意思,珠穆朗玛峰被喻为“大地之母”。冰川上有千姿百态、瑰丽罕见的冰塔林,又有高达数十米的冰陡崖和步步陷阱的明暗冰裂隙,还有险象环生的冰崩雪崩区。

在化药合成界,也有一座珠穆朗玛峰——艾立布林。艾立布林分子结构中含有19个手性中心,合成步骤多达93步。是目前为止医药工业中采用纯化学合成方法生产的、结构最为复杂的非肽类药物,被誉为化药合成界的“珠穆朗玛峰”。


资料来源:皓元股份招股书


艾立布林最初是由一种从海洋生物中提取分离得到的软海绵素 B 经过结构修饰而来,它可以直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂,通过抑制微管生长,抑制癌细胞生长而发挥治疗作用。

艾立布林的制剂产品甲磺酸艾立布林注射液由日本卫材株式会社开发,在 2010 年获美国 FDA 批准,是第一个被用于转移性乳腺癌患者并获得总生存期改善的单药化疗药,美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的恶性肿瘤临床实践指南(2011 版)也将其列为治疗晚期乳腺癌的单药之一。目前,艾立布林已获全球60多个国家批准,2020年艾立布林销售额为 376 亿日元,合计3.38亿美元。2019 年 7 月,卫材株式会社在中国提交的甲磺酸艾立布林上市申请获得国家药品监督管理局 (NMPA)批准上市,2020年中国销量16亿日元。


根据Cortellis预测,甲磺酸艾立布林全球销售预计2021年达到4.35亿美元,市场潜力大。艾立布林制剂用于乳腺癌,软组织肉瘤等,乳腺癌作为全球发病率第二的肿瘤,市场空间巨大。艾立布林已在美国、欧盟、日本、中国等地区批准上市。根据Newport数据,2018年12月至2019年12月艾立布林制剂全球销售额为3.92亿美元。艾立布林有90多步反应,作为合成界最难合成的化合物,竞争对手少,市场前景较好。

艾立布林专利情况


资料来源:皓元股份招股书

(注:博瑞制药甲磺酸艾立布林注射液已提交上市申请)

国内8位攀登者

据药融云数据库,国内有戊言医药、博瑞医药、皓元医药、正济药业、海门慧聚药业、南京格亚医药、上海步越化工和南通诺泰生物等公司有艾立布林。我们来看看戊言医药、博瑞医药、皓元医药和正济药业这四家情况。

戊言医药 :2018年开始立项艾瑞布林,拥有多个关键中间体的合成专利,目前是全国领先的中间体提供商。据公司高管介绍,戊言医药2021年上半年艾瑞布林关键中间体的销售额突破2600万,销售量达到二十多公斤,是国内外多个药企的关键供应商。

博瑞医药:在2020年报透露,公司的艾立布林原料药已提交美国 DMF,并且公司已与合作伙伴签署甲磺酸艾立布林注射液仿制药在美国关于产品开发和商业化的独家合作协议,公司向该合作伙伴提供甲磺酸艾立布林原料药,并与其合作开发制剂,从研发阶段到合作产品 ANDA 获得批准并商业化上市,公司将获得不超过 850 万美元的首付款和里程碑付款。


据药融云数据,博瑞医药的甲磺酸艾立布林注射液4类化药在国内已经提交上市申请

数据来源:药融云


正济药业:公司自主研发了艾立布林的多个关键中间体和高级中间体,是国内外大型原料药企业的关键供应商。此外,公司多个艾立布林高级中间体正在开展工艺验证研究,并将在2021年向美国FDA递交DMF备案资料。公司的艾立布林原料药及其中间体在2020年上半年营收1,204.45万元,毛利率高达82.82%,产量5.21千克,产销率100.96%。


正济药业艾立布林产品的工艺流程图


皓元医药:招股书透露,艾日布林中间体 ARB在2020年单价610.55万元/千克;艾日布林中间体 ARC的单价在271.89万元/千克,合计销量2.43千克,产销率分别323%和200%。

公司重视从中间体到原料药的一体化模式降低成本。公司基于原研路线的基础,从基本的起始 物料,对多步关键步 骤进行优化,例如减少色谱纯化步骤,优化关键反应的溶剂、反应温度、反应时间, 并通过分段对中间体 进行质量控制,实现了高级中间体的千克级以及 API 的百克级稳定的生产工艺。 


此外公司还在对外进行合作研发,据合作研发项目协议,皓元医药主要负责对原料药或中间体产品进行研发和工艺优化,下游制剂产品由客户负责上市申报、生产和销售,由此产生的经济收益归客户所有,发行人可获得一定比例的销售分成。 

总结

电影《攀登者》告诉我们:每一个攀登者都彰显着时代精神,他们用信念、勇气、梦想去征服每一座山峰,用行动证明着中国力量。

珠峰雪山呈现着极险,极寒、极美的自然环境,对应着艾立布林研发过程中面临的困难和艰辛,同时正因为技术难度高,市场参与企业较少,一旦研发成功就面临着极美的市场环境。

国内的8位攀登者历经千难万险,登上了艾立布林这座珠峰,给中国药企注入了扎实的力量,让情怀与攀登精神之光普照中华大地。

国内还有其他布局艾立布林的公司,欢迎留言补充。


参考资料:药融云数据库、正济药业/皓元医药招股书;博瑞药业公告

文章来源:药事纵横 | 作者:药圈涛哥

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关键词:
合成,药业,上市,甲磺酸,关键

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