ICH发布《药品及原料药连续生产指南》征求意见稿

2021
07/30

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凯莱英医药
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ICH从2018年开始酝酿该指南,至今已有三个年头,期间里程碑事件如下表所示。ICH和FDA一直以来都是连续生产的推动者,在美国,连续制造已经讨论了至少十年。药物端到端的连续生产,是制药企业的终极梦想,而美国对这一梦想的实现尤为热衷。

7月27日,国际人用药品注册技术协调会(ICH)发布《药品及原料药连续制造指南》征求意见稿。

该指南旨在从现行GMP中获取适用于连续生产(Continuous Manufacturing,CM)的技术及监管要素,协调药品制造商采用灵活方式开发、实施或整合连续生产小分子化药及蛋白类药物(多肽、抗体类等),为行业和监管机构在药品(制剂)及原料药中应用连续生产技术的开发、实施和评估提供指导。

ICH从2018年开始酝酿该指南,至今已有三个年头,期间里程碑事件如下表所示。

该指南于2021年5月通过专家工作组(EWG)虚拟会议,定稿并签字确认。预计ICH将于2022年11月召开会议审定通过指南正式版本并颁布执行。

该征求意见稿中描述了三种不同的连续制造模式:a.制造方法的组合,其中一些单元操作以批处理模式运行,而其它单元操作则集成并以连续模式运行;b.原料药或制剂生产过程的所有单元操作被集成并以连续模式运行;c.原料药和制剂单元操作跨越原料药和制剂之间的边界集成形成单一连续制造过程(即,原料药通过集成单元操作连续形成和加工以生成最终药品制剂)。

三种连续制造模式下的任何一种制造方法都可以结合缓冲管线或储罐,保持物料输入和输出的恒定流量。

征求意见稿在附件中对不同类型药物的连续生产提供了具体要素及生产流程指导原则。其中,化学原料药连续生产过程如下所示。

化学固体药品(制剂)连续生产过程如下所示。

蛋白类药物连续生产过程如下所示。

化学原料药与制剂一体化连续生产过程如下所示。

此外,征求意见稿中还详细介绍了在通用技术文档(CTD)中如何提交连续生产的特定信息,详见下表。

ICH和FDA一直以来都是连续生产的推动者,在美国,连续制造已经讨论了至少十年。FDA认为连续生产比陈旧的批生产效率更高,一直鼓励采用连续生产来提高产品质量,最大限度地减少产品缺陷和增加产品供应,于2019年2月即发布了《连续制造的质量考虑指南》征求意见稿,但适用范围比ICH本次发布指南要小的多,仅适用于口服固体小分子化药(包括新药和仿制药)。

当前,FDA已经批准了10个连续生产申请,包括新药申请(NDA)、补充新药申请(sNDA)。首个获批的连续生产申请是福泰制药(Vertex)的囊性纤维化药物Orkambi(lumacaftor/ivacaftor),于 2015 年获得批准,2019年Orkambi销量达到13.3亿美元。

2018年福泰制药另一个应用连续生产技术的囊性纤维化药物Symdeko(tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor)获FDA批准上市,2019年销量达到14.2亿美元。

2017年,首个获FDA批准单药治疗化疗/内分泌疗法后转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂——礼来Verzenio同样应用了连续生产技术,2020年销量达到9.1亿美元。

此外,强生公司的艾滋病药物Prezista、辉瑞公司的急性髓细胞白血病药物Daurismo等均应用连续生产。

药物端到端的连续生产,是制药企业的终极梦想,而美国对这一梦想的实现尤为热衷。

2019年,时任FDA药物评估和研究中心(CDER)中心主任Janet Woodcock表示,美国上市药物生产商位于美国的比例仅为28%,本土药物生产企业使用陈旧的批量生产技术永远无法抵抗中国和印度承包商享有的劳动力和其他成本优势,近几十年来,向美国供应原料药的制造商中有70%以上已迁往海外。

不同于制药行业几十年来一直依赖的停止和启动批量生产流程,连续生产是一条不间断的流程,对美国未来制造业的独立性至关重要。

2011年,麻省理工学院成功运行了第一个实验室规模自动化、基于模型控制的端到端连续制药过程,证明了该方法的可行性。

2021年,已至少有两家公司已经开始采用持续的方法,将关键药物的生产带到美国。出身于诺华-麻省理工连续制造中心的Continuus Pharmaceuticals于今年1月获得了6930万美元的政府合同,利用其集成连续制造(ICM)技术建立了美国首个经FDA批准的端到端连续生产设施。

当前,礼来、辉瑞、GSK、诺华等均已布局便携式、连续、微型和模块化(PCMM)工厂,虽然距离端到端的药物连续生产仍有差距,但连续生产无疑将会是制药行业未来发展的重要方向,FDA和ICH的指导原则即是该领域的重要里程碑。

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关键词:
连续,生产,药物,技术,美国

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