氘代药,原来一点也不神秘

2021
06/10

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凯莱英医药
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6月9日,国家药品监督管理局公布:通过优先审评审批程序批准苏州泽璟生物制药股份有限公司申报的1类创新药甲苯磺酸多纳非尼片(商品名:泽普生)上市,用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。

2017年FDA批准首个氘代药——氘代丁苯那嗪上市,2020年销售额6.37亿美元,同比增长55%,并于2020年5月在中国获批上市。

泽璟制药虽然不是国内唯一一家开发氘代药物的公司,但却是国内药企开发氘代药临床进度最快的,本次多纳非尼获批上市无疑将为国内氘代药开发企业打开一扇成功之门。

氘代药通过同位素之间的转换,部分氢原子替换为氘原子,使药物分子的理化性质得到改变,进而提高药物的有效性和安全性,感觉很神奇!

如何在药物分子上进行元素转换?过程真的很复杂、很玄幻?

其实不然,以多纳非尼为例。多纳非尼(Donafenib)是索拉非尼(Sorafenib)的氘代产品,二者结构如下图所示。

多纳非尼与索拉非尼的区别仅在于最右端氨基甲烷上的氢原子全部替换为氘原子,从泽璟制药申请的专利中可以找到四种多纳非尼的合成路线。

合成路线一(CM-4307为多纳非尼代码):

合成路线二:

合成路线三:

合成路线四:

上述四种合成路线与合成非氘代药索拉非尼对于合成专业的小伙伴们来说差别不大。

有种看了合成路线氘代药神秘感就顿失的感觉!

确实,以传统的逐步合成法合成氘代药,从合成的角度来说没有什么神秘可言,与非氘代药的差异仅是原料成本贵一些。如四条合成路线中均会用到的原料氘代甲胺,泽璟制药为其申请了制备专利,对下图中的反应过程及相应反应条件进行了保护。

该过程三步反应总收率63.9%,相比下图公知技术路线收率提高很多。

利用传统逐步合成法合成的氘代药还有仿制药巨头Teva制药的氘代丁苯那嗪(Deutetrabenazine),是FDA于2017年4月批准上市的首个氘代药。氘代丁苯那嗪与多纳非尼类似仅对非核心位置的两个甲氧基上的氢进行了“氢→氘”置换。下图为氘代丁苯那嗪分子结构SS构型和RR构型。

氘代丁苯那嗪被FDA授予新分子实体(NCE)地位和孤儿药资格,商品名AUSTEDO。相比丁苯那嗪具有更好的药效和安全性,减缓了药物代谢速度,延长了药物半衰期,减少因血药浓度降低而产生的戒断症状。氘代丁苯那嗪上市后的第二年(2018年)美国销售额达到2.04亿美元,2019年销售额达到4.12亿美元,2020年销售额6.37亿美元,同比增长55%。其他的氘代药还有Concert公司CTP-656等。

下图为氘代丁苯那嗪的合成路线。

虽然以传统逐步合成法合成氘代药已经取得了一定的成功,但面临着一些问题:步骤繁琐,氘代试剂用量大,成本高昂。

除传统逐步合成法制备氘代药物,还有一个比较魔幻的氘代方法——关键部位氢氘交换法。采用过渡金属催化剂如:钯(Pb)、铂(Pt)、铱(Ir)、钌(Ru)等对芳香环、饱和环上关键位置的氢原子进行精准的“氢→氘”置换。下图为部分氘代药引入氘原子的方式汇总。

随着氘代药逐渐取得成绩,医药行业对氘代技术日益重视,未来从事氘代药开发的企业或许会增加,并且原研药企对创新产品的氘代专利保护越发严格,部分药企已开始在新药发明专利中包含氘代衍生物的技术提示或专利中已包含一些氘代药物的相关生物活性数据,研发氘代新药也将面临较大挑战。

虽然,氘代药的合成没有预想的神秘和困难,但氘代位点的选择却非常重要,在结构、合成途径、药效、安全性上取得平衡才是氘代药研发的关键。

创新药研发,提高药效和安全性,为临床疾病治疗提供更多可能,每一点进步都不容易,为创新药企业点赞。

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关键词:
路线,合成,药物,上市,新药

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