仿制药前途未卜，创新药风险高，中国制药企业该如何破局？

近几年来，国家带量采购逐渐常态化，地方性联盟采购不断落地，更多药品大降价。在国家集采政策的快速推进中，药品降价幅度非常大，几分钱一片的药物比比皆是，平均降价幅度53%，最高降幅在95%以上。目前，国内仿制药企业依靠成本优势实现大部分品种的中标，而原研企业由于降价意愿较低，在带量采购中优势较弱，中标品种数较少。但是，高幅度的降价也导致了利润的降低，虽然中标企业在市场的占有率将会提高，但是总体利润率却并没有增长甚至可能在降低。

01.仿制药现状｜

虽然目前大多数原研厂商并没有参与到集采中，但不能保证在接下来几年里，原研厂商不会参与到这场竞标中，到那时，同样中标的原研药与仿制药，患者会选择仿制药吗？依靠集采占有市场的计划并不是长久之计，国内制药企业如果想要争取更大的利润，必须要寻求新的方向。

02.改良新药｜

2020年12月CDE发布的《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》通告中，对改良型新药的定义为在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，具有明显临床优势的药品。

相较于创新药而言，改良新药的临床研发可借鉴已上市药品的临床开发经验，相较于创新药的高投入、长周期、高风险，改良新药的周期及资金投入都要降低许多。

根据最新的《化学药品注册分类及申报资料要求》文件中的规定，改良型新药主要分为以下几类：

2.1类指含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的药品。

2.2类指含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。

2.3类指含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。

2.4类指含有已知活性成份的新适应症的药品。

03.多晶型对药物生物利用度的影响｜

同一药物的不同晶型在溶解度、溶解速度、熔点等方面有显著的差异，不同程度地影响了药物的稳定性、生物利用度等药学疗效。药物多晶型的存在会改变药物的理化性质，包括其溶解速度和溶解度的变化，从而导致不同晶型的药物在体内生物利用度的差异。

 晶型研究改善难溶性药物生物利用度

经典案例：非诺贝特改良型新药

非诺贝特是降低甘油三酯的一线用药，难溶于水，在生物药剂学分类系统（BCS）中属于BCS II型药物，溶解性差是限制其临床应用的主要因素。自1993 年非诺贝特普通片剂上市以来，全球各大制药公司为提高其生物利用度，采取了多种技术，如下表。

图：非诺贝特改良型新药研发历程

04.剂型对多晶型药物的影响｜

药物晶型对剂型有特殊的要求，药物剂型应具备可以保证晶型药物原料在剂型中保持稳定的晶型状态，而不易产生转晶现象。剂型中各种辅料性质与原料药晶型间有较好的相容性质，不会发生任何反应。改变药物晶型的情况下，也需要对药物的剂型进行研究，选择合适的药物剂型，可以保证药物最大限度的发挥临床疗效作用，使药物对疾病的治疗功能发挥到极致。

05.多晶型药物对给药途径的影响｜

不同的给药途径，吸收部位和进入血液循环的路径不同，可能产生不同的药效。不同给药途径中药物吸收的一般顺序是：静脉>吸入>肌内>皮下>直肠或舌下>口服>皮肤。对固体形式的药物、包括混悬液体制剂，在经过肠内给药途径或非血管给药途径给药时，不同的晶型就会产生不同的影响。针对固体制剂，口服给药是最常用的给药途径，方便、安全和经济，但是吸收缓慢，易受多种因素的影响。通过晶型研究改良药物给药途径，可以改善患者顺应性较差的药物（如注射改为口服）。同时，对一些药物来说，改变现有的给药途径，还可避免药物的不良反应和副作用，达到良好的治疗效果。

小结.

国家带量采购政策，为中国国产仿制药与国外原研药同场竞技，提供了绝佳机会。中国制药企业要在技术、规模、人才、资金等都不占优势的情况下，在医药市场竞争中崛起，必须迅速扭转发展模式，由以往的销售为王，向以创新为本转变，才有可能抢占价格竞争的制高点，在新政下获取新的市场竞争力。在我国带量采购和鼓励药品创新等政策的影响下，改良型新药将持续被市场看好，高销售费用向高研发投入的转变将成必然。改良型新药是对已上市药品的改进，强调“优效性”，具有高成功率、高回报、低风险、生命周期长等优势，已成为全球新药研发的主流。同时，改良型新药基于原研药市场成功经验的加持，临床接受度更高，利润回报较快。

参考文献：

[1] 杨世颖, 周健, 张丽, et al. 我国化学药物晶型研究现状与进展[J]. 医药导报, 2019, 38(02):177-182.

[2] 杨扬, 赵瑾, 郑爱萍,等. 中国改良型新药的特点及未来发展[J]. 国际药学研究杂志, 2017(6).

[3] 黄慧玲. 给药途径及剂型因素对两种晶型利福平药动学的影响[D]. 天津大学.