帕金森药物沙芬酰胺晶型研究

专栏：抗癌类药物晶型

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是仅次于阿尔茨海默病的第2大神经退行性疾病。帕金森病（PD）是一种常见的神经系统变性疾病，其病理特征是中脑黑质纹状体系统多巴胺能神经元变性死亡，导致脑内多巴胺神经递质减少。

我国65岁以上患病率高达1.7%，帕金森（PD）患者约为300万，目前药物无法充分控制症状，随着社会的发展，人口老龄化现象越来越严重，帕金森（PD）患者人数可能还会持续增多。

沙芬酰胺基本信息

沙芬酰胺（safinamide）由意大利制药公司Newron和赞邦（Zambon）共同研发。于2015年2月在欧洲获得批准上市，2017年3月21日，美国FDA批准沙芬酰胺作为附加治疗药物，商品名Xadago，用于治疗正在服用左旋多巴/卡比多巴且出现“关闭”状态的帕金森（PD）患者，作为第3代MAO-B抑制剂，沙芬酰胺对MAO-B的抑制作用选择性比司来吉兰或雷沙吉兰强而且可逆，因此副作用更小[1]，也是近十几年来首个被批准的抗PD新药。

CDE官网显示，南京正大天晴的 3 类仿制药「甲磺酸沙非胺片」报上市获受理。该药是一款帕金森病治疗药物，目前国内还未有其他企业申报。目前，国内针对沙芬酰胺的BE试验中，通过BE试验的有南京正大天晴及扬子江药业集团，尚在进行BE试验的有2家公司。

沙芬酰胺国外销售情况

目前，Xadago在美国的年度治疗费用较低，每位患者约为10,109美元/年。此外，与Gocovri相比，Xadago目前具有更广泛的PD患者，这些患者具有波动的症状和“不正常”发作，GlobalData估计，到2029年Xadago的销售额将达到2.46亿美元。

迄今为止，沙芬酰胺已在欧盟、瑞士、英国、美国、加拿大（Onstryv®）、澳大利亚、拉丁美洲国家、以色列、阿拉伯联合酋长国、日本和韩国（Equina®）获得帕金森病治疗的上市许可。韩国是继日本之外的第二个上市的亚洲国家。

沙芬酰胺原研晶型

原研公司在世界专利WO2011047767A1中公开了三种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型A1、H1和NF6，由于原研公司采用的工艺是直接压片的制剂工艺，因此其活性药物成分（API），即沙芬酰胺甲磺酸盐的稳定性至关重要。原研剂型现有的沙芬酰胺甲磺酸盐原料药固体存在稳定性差和溶出速率较低的缺陷，在水中的溶解性不理想，不但影响药物在人体内的吸收，对制剂尤其是水溶性制剂的开发也极为不利，且其生物利用度较低。

其他晶型

专利CN105017060A中公开的沙芬酰胺甲磺酸晶型B，性质稳定且便于压片，该晶型稳定性良好，但该晶型制备的制剂存在溶出度不理想情况，因此不能保证用药效果。

专利CN105399643A中公开的晶型A1，制备方法收率及纯度高，晶型A1中杂质及光学异构体含量低，整个制备过程步骤简单，便于工业化生产。

专利CN105949081A中制备的沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型C相比于其他的晶型具有更为优良的溶解性。下图中，与原研晶型和晶型B相比，沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C溶解度更佳，尤其在水中的溶解度，大幅高于原研晶型及晶型B。

图：沙芬酰胺甲磺酸盐各晶型的溶解度实验结果

结语

研发过程中，由于沙芬酰胺主要是作为治疗过程中的辅助药物，因此原研Newron公司重点布局了适应症及联合用药的专利保护。原研化合物专利CN101687773专利覆盖期至2026年。Newron公司除了对已经获得EMA批准的适应症申请专利保护（CN102512406B，CN102274517A）之外，对于沙芬酰胺其它的适应症均申请了专利保护。相较于竞争产品，沙芬酰胺更能满足市场上其他产品无法满足的需求，在未来的市场上很可能会更受青睐。通过药物晶型的角度对药物性质进行优化改良，不仅可以突破原研的专利保护，同时可以获得国内首仿保护期，目前，中国暂未有沙芬酰胺原研或仿制药上市，申报时可以是国内未上市的(化药3类)，也可以是国内已上市(进口)的(化药6类)。

拓展文献：

[1]ＲOBOTTOM B J． Efficacy，safety，and patient preference of monoamine oxidase B inhibitors in the treatment of Parkinson's disease［J］． Patient Prefer Adherence，

2011，5:57 －64．

[2]专利WO2011047767A1

[3]专利CN105017060A

[4]专利CN105399643A

[5]专利CN105949081A

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