周鹏医生：新冠病毒感染、疫苗接种和母婴安全性问题述评（二）

病毒“地球村”（42）

新冠病毒感染、疫苗接种和母婴安全性问题述评（二）

核心提示

孕妇是需要优先保护的、易受新冠病毒攻击的危险人群。

新冠病毒感染后，可能对生育有影响。

新冠病毒感染可能对侵入胎盘、通过胎盘即以垂直传播的方式对胎儿造成不良影响。

目前有限的回顾性分析资料和有限的临床观察提示：新冠疫苗接种并不增加早产、流产等风险。

孕妇接种新冠疫苗的安全性问题，需要前瞻性设计的随机、双盲、大规模、国际多中心协作临床试验来回答。

上一篇密切相关小文章，请参阅《健康界》以下链接：

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210402/content-1205928.html

6：新冠感染对孕妇的影响及中外对疫苗的相关推荐

没有含糊，新冠病毒感染后，孕妇的病死率和住院率要大大高于育龄期非怀孕女性，孕妇被列为新型冠状病毒中的危险人群（见下图新冠感染后的住院率）：

在接种新冠疫苗的推荐问题上，目前中外尚存差异。

世界卫生组织（WHO）的建议是，除非孕妇本身患有慢性病，或在工作中接触到新冠病毒的风险较高，否则不要接种新冠疫苗。这一建议对辉瑞疫苗和莫德纳疫苗均适用。——“除非”、“否则”，总体上是格外审慎的态度。

美国妇产科医师学会（ACOG）建议：对于符合优先接种的孕妇，知情选择是否接种。——交孕妇决定。

母胎医学学会（SMFM）的强烈建议是：“虽然目前尚缺乏新冠疫苗在孕期接种安全性数据，但仍强烈推荐孕期女性有资格接种新冠疫苗，前提是应与医务人员充分讨论疫苗接种的益处和潜在风险，知情决定是否接种。”——推荐很积极。

美国疾控中心免疫接种咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）表示，孕妇可接种新冠疫苗，但接种前需咨询医生。由于其将疫苗接种决定权放在了孕妇自己手中，这一决策获得了多个妇女健康组织的称赞。——放得更开。

优先接种的孕妇、或风险较高的孕妇 = 有基础疾病（感染新冠后预后较差，后果较严重），或一线医护人员（接触新冠患者机会多，易受感染）人群中的孕妇。

以上推荐的重点是：

第一，有基础疾病或一线医护人员中的孕妇，在知情同意前提下，可接种疫苗或推荐接种疫苗。

第二，在知情同意的前提下，推荐孕妇接种疫苗。

实质是：孕妇或高风险人群中的孕妇，推荐接种，但接种与不接种，在知情同意的情况下，由孕妇自己决定。

我国疾控中心3月28号《新冠病毒疫苗接种技术指南 （第一版）》中把妊娠期妇女列入“接种禁忌”中，即接种与不接种，不是由孕妇决定。做出这样推荐的背景，仍是出于安全性方面的考虑：我国通过“硬着陆”很早遏制了疫情，国内目前已经没有病例进行大规模临床试验。

......

——以上中外“孕妇接种新冠疫苗"的推荐都是在非常有限的、非前瞻性临床试验证据基础上，证据级别很低的推荐。

——孕妇是易受新冠攻击的危险人群，因此，“新冠疫苗何时向孕妇有序开放”，这是一个不能回避、需要直面而且需要尽快解决的重大问题。

——“新冠疫苗何时向孕妇开放”，需要严格的大规模、国际多中心协作、随机和对照临床试验来回答。

孕妇接种疫苗情况及即将或正在开展的大规模临床试验情况，请见下列《健康界》链接中的“2、4和5”节：

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210402/content-1205928.html

7：胎盘对病原微生物的屏障作用

受精卵形成，标志一个新生命开始，3周末，胎盘形成。

胎盘是母婴之间完成物质交换的场所，同时又是保护胎儿的一道屏障（见下图）。

胎盘通过Toll受体（Toll：就是“收费站”的意思）发挥先天免疫功能以保护胎儿免受病原微生物的攻击，称为胎盘屏障（见下图）。

胎盘的滋养层细胞通过自我吞噬（Autophagy，Self-eating）机制可抵抗许多RNA和DNA病毒，也起到屏障作用。

母体对病原微生物产生的IgG型抗体，可以通过胎盘屏障进入胎儿的血液循环，对胎儿产生强大而且比较全面的保护作用（见下图）：

有“收费站”，一定就有“逃费”的。同理，既然胎盘屏障通过“收费站（Toll）”受体保护胎儿免受病原微生物的攻击，肯定就有“逃费”的，即胎盘屏障的作用是有限的。

病原微生物通过两种方式可以跨越胎盘屏障或通过破坏胎盘结构后进入胎盘：

第一，病毒或小分子量物质可直接“逃费”即直接通过胎盘，可对胎儿造成不同程度的危害。

第二，大的病原微生物比如弓形虫或某些细菌和，对胎盘有相对高的亲嗜性，可先在胎盘形成病灶、然后通过破坏胎盘的结构进入胎儿体内危害胎儿。

8：新冠病毒对胎儿的影响：需要考虑两个参照系

病毒要对胎儿造成危害，需要有以下三个条件：

第一：能通过胎盘，或对胎盘有一定的亲嗜性即胎盘组织中有相应的受体。

第二：不被母体产生的IgG型抗体所中和，或没有相应的IgG型抗体。

第三：对病毒而言，即使通过胎盘后，胎儿身上病毒的靶器官细胞上还需要有相应的受体，病毒才能进入细胞——新冠病毒无论如何聪明、无论病毒带的那把“钥匙（新冠病毒的刺突蛋白）”如何万能，都需要通过锁（受体）才能开门即进入细胞。有报道在流产胎儿体内检测出了新冠病毒蛋白成分，也就是说，新冠病毒可以通过胎盘并感染胎儿的。

也有在感染新冠病毒孕妇流产后，从死亡的胎儿身上并未检测出新冠病毒的报道。

零星的报道结果是矛盾的，因为新冠是个新出现的可传播性疾病，新冠病毒对胎儿的影响方面，由于受伦理道德方面的严格控制，目前的研究资料并不多。因此，关于新冠病毒感染对胎儿的影响问题，尽管已经有了一些零零碎碎、相互矛盾的临床资料和个例报道，但均不可靠。在可靠、坚实的循证医学证据出来前，我们需要两个参照系：产科的“Torch（火炬）感染”和流感病毒-流感疫苗。

第一个参照：“Torch（火炬）感染”

“Torch（火炬）感染”是由数种导致孕妇患病，并能引起胎儿感染，甚至造成新生儿严重出生缺陷的病原微生物英文名称的首字母组合而成（刚好是英文单词“火炬”，便于记忆）。

T：指弓形虫（Toxoplasma）。

O：指其他（Others）, 主要指梅毒螺旋体( Treponema Pallidum) 等病原微生物。

R：指风疹病毒（Rubella Virus）)

C：指巨细胞病毒( Cytomegalovirus, CMV)

H：指单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus, HSV)）

“Torch感染”的特点是：感染后对孕妇与对胎儿的影响是很不平行、甚至是非常不平行的。

孕妇感染后，绝大多数情况下自身症状轻微或无症状。

Torch病原微生物感染后，胎儿情况比较严重。这些病原微生物能通过胎盘，引起宫内感染即垂直传播的给胎儿，或破坏胎盘的结构，严重影响胎儿的生长发育，甚至引起早产、流产、死胎，即使胎儿幸存，往往伴随有不同器官系统不同严重程度的先天畸形。

“Torch感染”给我们的启示是：病原微生物对母婴的影响是严重不平衡的，不少常见而且对母亲影响很小的病毒，对胚胎或胎儿可能是致死的。

——在有相对多的新冠病毒感染对孕妇影响（住院和病死明显高于同龄育龄妇女）的安全性资料后，我们还需要继续高度警戒新冠病毒对胎儿的影响。

第二个参照：流感病毒和流感疫苗

乙肝病毒、艾滋病病毒和流感病毒等也可以通过胎盘以垂直传播的方式导致子宫内胎儿感染。

乙肝疫苗的有效性可以达到数年，流感疫苗每年需要重新设计，艾滋病病毒目前没有有效的疫苗。

孕妇是易受流感病毒攻击、预后较一般人差的高危人群。

流感疫苗既保护孕妇又通过孕妇产生的IgG型抗体保护胎儿。

同为RNA病毒，流感病毒和流感病毒疫苗，是新冠病毒和新冠疫苗较好的参照。

流感疫苗的研发（R & D）和接种已经进行多年，在前瞻性、大规模、多中心随机对照临床试验获得的循证医学证据的基础上，WHO和各国疾控中心都积极推荐孕妇和准备怀孕的妇女接种流感疫苗，但疾控中心的这一推荐在疫苗接种的实践中贯彻不是很顺利，总是有人担心在妊娠第一期即（0-12周内）疫苗接种对对胎儿不利。

流感疫苗有多种，出于安全性方面的考虑，常识是孕妇应该接种安全性很好的灭活疫苗——这一点，严格按质控程序生产的灭活疫苗有优势。

9：新冠病毒感染和新冠疫苗对生育的影响

需要从五个维度考虑：

第一，源头：看新冠病毒对卵巢和睾丸，即生命种子发生地的影响（参加下图）：

没有含糊，新冠病毒受体ACE2在男性的睾丸和女性的卵巢颗粒细胞中表达的水平比较高（见下图），因此理论上推测新冠病毒感染可能会对生育有影响，但新冠是个新的疾病，疫情开到现在才一年多，目前还没有这方面的大规模临床研究。

第二，水坝：胎盘。新冠病毒直接侵入胎盘。

目前有研究表明：胎盘滋养层细胞有新冠病毒的ACE2受体表达，提示新冠病毒也可入驻胎盘，可能对胎盘造成直接损害进而通过垂直传播危害胎儿（见下图）：

第三，水坝：胎盘。

水坝容易受到导弹的攻击，即新冠病毒或新冠疫苗激发母体产生的抗体，可对胎盘产生交叉反应即在中和新冠病毒的同时又攻击并损伤胎盘——这个问题已在本文开篇中就述及，目前免疫学研究结果认为不存在这种交叉反应。

第四，下游：宫内感染的可能性。

新冠病毒究竟越不越过胎盘通过垂直传播的方式引起宫内感染？

我国在疫情初期的病理学研究结论是：“病理学分析提示胎盘组织缺乏病毒感染相关形态学改变，未发现宫内母胎垂直传播。”

后来国外也有类似的结果报道，但同时也有在子宫内检测到了新冠病毒的报道。因此，目前零星的报道是矛盾的。

推测像其它病毒一样，新冠病毒也能够透过胎盘，但胎儿的组织和器官的ACE2受体和成人不一样、差异大，所以新冠病毒即使是有把进入细胞的“万能钥匙”刺突蛋白，但由于胎儿组织细胞上的锁和成人差异太大，或者在胚胎发育的某个阶段还没有形成锁，新冠病毒的“万能钥匙”就究竟有没有用？如何起作用？目前没有定论。

第五，下游，IgG型抗体可以通过胎盘：

无论新冠病毒通过胎盘与否，新冠病毒感染后或接种新冠疫苗后，母体产生的IgG型抗体可通过胎盘，对胎儿及新生儿产生保护作用。

新冠疫苗帮助我们抵抗新冠，理论是对抗新冠病毒感染、保护我们的生育，是积极正面的影响。从这一点上讲，育龄期的女性更应该接种新冠疫苗，特别是灭活疫苗——理论上对孕妇的安全性更好。

10：接种新冠疫苗前后，意外怀孕了咋办？

接种新冠疫苗，就是新冠病毒的某些对人体无害的成分，刺激我们机体产生免疫应答即产生有效的抗体、形成免疫记忆，以有效应对以后可能的、真正的新冠病毒感染。

理论上的担忧是：机体对疫苗产生免疫应答过程中，可能会影响胚胎或胎儿，引起早产和流产等对胎儿很不利的产科情况，但目前的回顾性分析结果表明：和未接种疫苗的孕妇相比，接种疫苗后意外怀孕的孕妇流产发生率并不增加。因此，接种新冠疫苗前后意外怀孕后，不必担心，做好必要的产前检查继续进行即可。这一点，3月28号中国疾控中心刚出台的《新冠病毒疫苗接种技术指南 （第一版）》也是这样推荐的。

11：接种新冠疫苗后，可以备孕吗？

孕妇是新型冠状病毒疾病的高危人群，接种新冠疫苗后，理论上备孕更安全。

我国疾控中心《新冠病毒疫苗接种技术指南 （第一版）》的建议是：“对于有备孕计划的女性、不必仅因接种新冠病毒疫苗而延迟怀孕计划。”

12：接种新冠疫苗后，何时备孕好？

但对接种新冠疫苗后，什么时间怀孕比较好，没有具体的推荐或建议。国外也没有具体的建议和推荐。

这里需要特别强调一点：辉瑞评价mRNA疫苗在孕妇中安全性的大规模临床试验中，只有妊娠第三期即妊娠24-36周的孕妇才能入选。

因为妊娠第一期即怀孕的前12周（三个月），是胚胎发育和高度分化的关键时期，此间，胚胎和胎儿最易受外界的影响，因此，出于对胎儿安全性方面的考虑，常识是建议接种疫苗后三个月再怀孕，以策安全。同时，接种疫苗后3个左右，母体产生的新冠IgG型抗体也在较高水平，透过胎盘对胎儿有很强的保护作用。

有医生认为接种新冠疫苗后6个月再怀孕比较安全，但6月月后孕妇体内的IgG型抗体水平已经很低，对胚胎或胎儿的保护作用也低。

——以上是笔者根据自己非常局限的医学知识和对新冠非常有限认识基础上个人的看法，没有任何循证医学证据。

13：哺乳期可接种新冠疫苗吗？可以继续哺乳吗？

《新冠病毒疫苗接种技术指南 （第一版）》的建议是"虽然目前尚无哺乳期女性接种新冠病毒疫苗对哺乳婴幼儿有影响的临床研究数据，但基于对疫苗安全性的理解，建议对新冠病毒感染高风险的哺乳期女性（如医务人员等）接种疫苗。考虑到母乳喂养对婴幼儿营养和健康的重要性，参考国际上通行做法，哺乳期女性接种新冠病毒疫苗后，建议继续母乳喂养。"

14：结语

孕妇是需要优先保护的、易受新冠病毒攻击的危险人群。

新冠病毒感染后，可能对生育有影响。

新冠病毒感染可能对侵入胎盘、通过胎盘即以垂直传播的方式对胎儿造成不良影响。

目前有限的回顾性分析资料和有限的临床观察提示：新冠疫苗接种并不增加早产、流产等风险。

孕妇接种新冠疫苗的安全性问题，需要前瞻性设计的随机、双盲、大规模、国际多中心协作临床试验来回答。

周鹏 ，男，临床医学博士、哲学博士，留美博士后、研究员，京东方（BOE）健康事业服务群心血管疾病专家。

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