《Cell》:G3BP1有潜力成为mTOR抑制剂标志物

2021
01/27

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1月25日,德国癌症研究中心等研究人员在《Cell》上发表文章,验证G3BP1水平降低是mTOR活跃的关键因素。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是氨基酸和糖等营养物质的传感器,mTOR被认为是新陈代谢的中心开关。当有足够的营养素可用时,mTOR可促进新陈代谢,并确保有足够的能量和物质可供人体所有细胞的生长和功能使用。

mTOR错误激活会导致严重的疾病。其中包括与过度代谢活动、细胞生长和增殖相关的癌症。失调的mTOR也会导致神经系统畸形,引发行为障碍和癫痫。

Ras-GTPase激活蛋白结合蛋白1和2(G3BP1、G3BP2)以非冗余的方式将Tuberous Sclerosis Complex(TSC)锚定在溶酶体上,并通过氨基酸和胰岛素抑制mTOR复合物1(mTORC1)激活。

这种锚定功能在乳腺癌中起着至关重要的作用。在癌细胞培养中,如果G3BP的数量减少,不仅mTOR活性增加,而且细胞活力也增加。mTOR抑制剂抑制这种过度运动。在乳腺癌患者中,低G3BP1与更糟糕的预后相关。

此外,对斑马鱼试验中抑制G3BP1,可扰乱神经元的发育和功能,导致白质异位和神经元过度活跃。

因此,G3BP1被认为是TSC-mTORC1信号传导的关键因子,G3BP1可能是有价值的标记物,用于个性化治疗和提高抑制mTOR药物的疗效。

首个上市的mTOR抑制剂是辉瑞雷帕鸣(雷帕霉素,又称西罗莫司),于1999年获FDA批准上市,用于治疗肾移植中的排斥反应,2007年在中国上市。国内华北制药、中美华东、浙江医药等企业拥有西罗莫司仿制药批文,但尚无企业开展一致性评价。

其他mTOR抑制剂如诺华dactolisib、德琪医药ATG-008、阿斯利康AZD-3147等已进入临床开发阶段,开发适应症大多为肿瘤。

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关键词:
G3BP1,雷帕霉素,西罗莫司,新陈代谢,抑制剂,乳腺癌

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