国采大背景下，子宫肌瘤新药Linzagolix可能是最适合license-in的妇科药

近日第四批国家集采在医药圈引起热议，43个通用名药品涉及90个品规，如果消息属实到第四次国家集采落地，总计155个通用名药品进入国家集采。预计未来专利过期药将有更多产品进入，仿制药的利润空间将越来越小，甚至失去操作空间，已经是可以预见的事实。

而随着国内药品注册法规的不断完善，新药上市的审批周期越来越短，国家政策引导也让更具临床优势的药品在市场开发中占据更大优势。

license-in国外未上市新药是一个非常适国内药企优选项目，而子宫肌瘤新药Linzagolix可能是最适合license-in的妇科药。

今日，纳斯达克上市公司ObsEva公布旗下子宫肌瘤药物——GnRH拮抗剂Linzagolix（商品名Yselty®）最新临床结果，两个III临床试验PRIMROSE 1和PRIMROSE 2均取得积极结果。

a. PRIMROSE 1中，为期52周的临床试验结果证实，Linzagolix具有持续的有效性和安全性，并且高剂量给药方案（200mg加用小剂量孕激素，激素加回疗法）有望成为同类最佳方案（best-in-class）。

b.在美国，多达50%子宫肌瘤患者不适用激素加回疗法，低剂量给药方案（100mg不加用小剂量孕激素）能够满足这部分患者需求。

c.高剂量给药方案不加用孕激素在快速、显著减小肌瘤体积方面有潜在价值。

d. PRIMROSE 2中，为期76周的临床试验中，患者疼痛持续减轻，并且治疗52周后骨密度（BMD）与同龄人差别不大。

如果获批上市，灵活的剂量选择将使Linzagolix成为唯一一种能够满足3种不同子宫肌瘤患者需求的GnRH拮抗剂。

3种不同子宫肌瘤患者适用Linzagolix剂量：

a.有禁忌症或倾向避免激素加回疗法的患者，适用100毫克规格，每日一次；

b.需长期（超过6个月）用药患者，适用200毫克规格结合激素加回疗法，每日一次；

c.部分渴望快速、显著减小肌瘤体积的短期用药患者，适用200毫克规格，每日一次。

ObsEva首席执行官BrianO'Callaghan表示，近日已向欧洲药品管理局（EMA）提交了子宫肌瘤的上市申请（MAA），并预计将在2021年上半年向美国食品和药物管理局（FDA）提交新药上市申请（NDA）。

GnRH拮抗剂简介

2018年7月，FDA批准第一个小分子GnRH（促性腺激素释放激素，Gonadotropin-releasing hormone）拮抗剂——Elagolix上市，该药由艾伯维研发，用于治疗子宫内膜异位症引起的中度至重度疼痛，当年销售金额破千万美元，2019年销售额破1亿美元，预计年销售额将迅速增长至10亿美元。

GnRH靶点上市药物全球市场容量呈现稳步增长的趋势，2018年GnRH激动剂和拮抗剂全球市场销售总额达到44亿美元。GnRH靶点作用机制的药品大致可分为两类，GnRH激动剂和拮抗剂，主要适应症均为子宫肌瘤和子宫内膜异位症。GnRH激动剂主要上市药品有亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林等，肽类GnRH拮抗剂上市药物西曲瑞克、地加瑞克和加尼瑞克等，小分子GnRH拮抗剂已上市药品除Elagolix目前仅有武田的Relugolix，Relugolix的适应症为子宫肌瘤。

当前GnRH拮抗剂临床进度排在第三位的是Linzagolix，该药的原研公司为日本Kissei制药，2015年ObsEva从Kissei引入该品种，获得除亚洲外的全球开发和商业化权力。Linzagolix同时开发子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫肌腺症三个适应症，目前子宫肌瘤、子宫内膜异位症均处于临床III期。

对比Relugolix和Elagolix， Linzagolix应答率、停经率均最高，Linzagolix在减轻疼痛、改善贫血、减小子宫容积、减小纤维瘤体积、减少经血、提高生活质量等方面均有显著作用，但Linzagolix副作用骨密度丢失劣于Relugolix和Elagoix。而本次公布的临床数据让Linzagolix骨密度丢失这一劣势显得不那么重要，Linzagolix显示出成为best-in-class小分子GnRH拮抗剂的潜力，据权威机构预测，2024年销量将达到2.2亿美元。

子宫肌瘤的流行病学及GnRH拮抗剂的优势

子宫肌瘤是子宫平滑肌组织增生而形成的良性肿瘤，是女性最常见的良性肿瘤。子宫肌瘤的发病率难以准确统计，估计育龄期妇女的患病率可达25%，根据尸体解剖统计的发病率可达50%以上。

子宫肌瘤确切病因尚未明了。高危因素为年龄>40岁、 初潮年龄小、未生育、晚育、肥胖、多囊卵巢综合征、激素补充治疗、黑色人种及子宫肌瘤家族史等，这些因素均与子宫肌瘤的发病风险增加密切相关。子宫肌瘤的发病机制可能与遗传易感性、性激素水平和干细胞功能失调有关。

一般由症状决定治疗方式，无症状的子宫肌瘤不需治疗，治疗方式以手术和药物治疗为主。治疗子宫肌瘤的药物可以分为两大类：一类只能改善月经过多的症状，不能缩小肌瘤体积，如激素避孕药、氨甲环酸、非甾体类抗炎药（NSAID）等；另一类，既可改善贫血症状又能缩小肌瘤体积，如促性腺激素释放激素激剂（GnRH-a）、GnRH拮抗剂和米非司酮等。

GnRH是一种含10个氨基酸的肽类激素，与垂体细胞膜上的受体结合，刺激黄体生成素（LH）和促卵泡成熟激素（FSH）释放。

促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）是GnRH的十肽类似物，可与垂体GnRH受体结合，促进FSH和LH释放，持续应用可抑制促性腺激素（Gn）和卵巢性腺激素的释放与合成。

GnRH拮抗剂（GnRH-ant）则与内源性GnRH竞争垂体细胞上的受体，但无活性，在中枢神经水平直接、快速地抑制垂体性腺轴，阻断内源性LH和FSH，从而降低雌激素分泌，达到治疗子宫内膜异位症的目的。Linzagolix是新一代GnRH拮抗剂，相比第一代多肽类GnRH拮抗剂，口服小分子Linzagolix患者依从性更好，且更安全有效。

与GnRH-a相比，GnRH-ant优点是无“点火（flare-up）”效应，能快速抑制内源性LH释放，不需要垂体脱敏，故GnRH-ant用药疗程比GnRH-a短、用药量更少、适用给药时间更广。另外，GnRH-ant可减少卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生。

linzagolix专利情况及合成路线

Linzagolix分子结构

Linzagolix的化学名为3-[5-[(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基]-2-氟-4-甲氧基苯基]-2,4-二氧基-1H-噻吩[3,4-d]嘧啶-5-羧酸，曾用名KLH-2109或OBE2109，CAS号935283-04-8，分子量508.4。其核心专利包括化合物专利、季铵盐专利、适应症专利，已在全球多国进行申请并获授权。

中国申请及授权情况如下：化合物专利（CN101331134）由日本Kissei制药于2006年10月申请，专利名称“稠合杂环衍生物、含有其的药物组合物和其药用用途”，2012年11月获授权；季铵盐专利(CN102753557)由日本Kissei制药于2011年2月申请，专利名称“稠合杂环衍生物的盐及其晶体”，2015年10月获授权；适应症（子宫内膜异位症）专利(CN109562112)由日本Kissei制药于2017年8月申请，专利名称“子宫内膜异位症治疗剂的用法和剂量”，目前处于实审阶段；适应症（子宫肌瘤）专利(CN110996957)由日本Kissei制药于2018年6月申请，专利名称“用于治疗子宫肌瘤并减少月经失血的促性腺激素释放激素拮抗剂给药方案”，目前处于实审阶段。

Linzagolix的合成路线如下图所示：

综上，子宫肌瘤新药Linzagolix可能是最适合license-in的妇科药，原因有以下几点：

1.原研日本Kissei制药和美国市场开发者ObsEva在中国都欠缺市场能力；

2.专利期长，适应症专利如获批，专利期将延长至2038年；

3.疗效和安全性高，具备潜在best-in-class潜力；

4.中国潜在市场大，随着未来人们对生活质量要求提高，子宫肌瘤患者治疗比例将迅速上升。

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