张文宏医生说疫苗瓶难产,其实难的是玻璃!

2020
11/30

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疫苗与科学
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不是所有玻璃都能装疫苗 

4个月前,正当COVID-19疫情全球肆虐之际,公众对于疫苗报有极大的期望,然而张文宏医生却称:疫苗瓶的产量比疫苗还困难!


4个月过去了,COVID-19疫苗也快上市了,媒体上没有再听说过缺疫苗瓶这回事,真的不缺了么?其实,所谓疫苗瓶短缺,并不是来不及生产,而是对用于生产疫苗瓶的玻璃以及生产工艺的控制,有很多技术讲究。

简单来说:小小疫苗瓶,也有大学问。

有一天,一位宝妈问我: 

“陶医生啊,每次带娃去打疫苗,我都会看到护士用手指弹那个疫苗瓶,有时候还会在桌子上敲两下。你说这疫苗瓶万一被敲碎了,里面的玻璃碎渣被打进宝宝身体里了,怎么办?” 

面对这个问题,一开始我觉得是这位家长过于焦虑了——就算真的有玻璃碎渣,怎么可能被吸进零点几毫米粗细的疫苗注射器针头,和疫苗一起被注射进体内呢?

直到有一天,我无意中看到了各省食药监局公示的“药品抽检信息”,不禁大吃一惊:多年来,我国各地不合格药品的原因中,因存在“可见异物”的居然有数十起!2016年,中国之声《新闻纵横》栏目还特地对此作了专题报道。


中国药典中明确解释,可见异物是指可以目测到的、大于50微米的玻璃碎屑、纤毛、白点、白块等不溶性物质。

50微米的玻璃碎屑,理论上确实可能被吸入疫苗注射器,给疫受种者带来潜在的健康风险。那么今天,我们就来聊聊这看似不起眼的疫苗瓶里面,藏着怎样的大学问。

一、装疫苗的瓶子,形态各异 

我们平时看到的疫苗包装盒几乎都是一个个方方正正的小纸盒。打开它会发现,直接装着疫苗的包装容器其实形态各异,各不相同。比较常见的有以下这三种:

1.安瓿瓶:密封的、高质量的薄玻璃制成,常用于存放注射用药物以及疫苗、血清等。使用时需要折断或用砂轮割断,端口锐利,可能伤人并产生玻璃碎屑。


安瓿瓶封装的乙肝疫苗

2.西林瓶:胶塞封口的玻璃瓶,颈部较细,瓶颈以下粗细一致,一般用做药用注射液瓶、口服液瓶等(因早期主要用于盛装盘尼西林,故称之“西林瓶”)。使用的玻璃一般比安瓿瓶更厚,使用时不易伤人,也不易被污染。


西林瓶封装的乙肝疫苗

3.预充式注射器:直接完成灌装药水的注射器,使用时,摇匀并取下帽子后即可直接注射。


预充注射器封装的乙肝疫苗

二、不是所有玻璃都能装疫苗 

疫苗是药品,与公众健康息息相关,不是所有的玻璃都能用来装疫苗。装疫苗的玻璃瓶一般必须具备以下三个特点: 

1.耐低温:大部分疫苗须2~8℃冷藏保存,脊灰活疫苗则需在-15℃以下冷冻保存;

2.高质量:能承受在长时间、大范围的运输中的碰撞和磨损;

3.高稳定:不易与疫苗成分发生化学反应,不易影响疫苗质量的稳定性。 

这样的要求决定了在疫苗生产的包材环节中,必须使用医用玻璃(而不能是普通的食品级玻璃)。而生产医用玻璃,不管是原材料的获得,还是中间的加工过程,以及最后和运输和储存,其成本均比普通玻璃更高,工艺要求也更加严格。

三、都是医用玻璃,有什么区别?

目前,医用玻璃瓶所用的材质主要为钠钙玻璃和硼硅玻璃两种。 

钠钙玻璃是硅酸盐玻璃之一,主要成分包括二氧化硅、氧化钙和氧化钠等,也可用来制作生活中的平板玻璃、各类瓶罐和灯泡等。 

而硼硅玻璃是一种低膨胀率、耐高温、高强度、高硬度、高透光率和高化学稳定性的特殊玻璃。与钠钙玻璃相比,它有如下几个优点:

1.更完美的外观:由于采用供料压制成型和人工吹制,不会产生一圈圈冷纹,便于接种前更好地观察疫苗的状态;

2.更小的密度:相同容积下,比钠钙玻璃质量更低,便于运输和使用;

3.更高的耐热性和强度:钠钙玻璃的耐热上限一般为 80℃,而硼硅玻璃可达100℃~200℃,可以抵御更残酷的冷热冲环境;

4.更好的耐腐蚀性:不易和药液发生反应。

根据成分中氧化硼(B2O3)的含量不同,硼硅玻璃一般被分为低硼硅玻璃、中硼硅玻璃和高硼硅玻璃三类。综合起来考虑,中硼硅玻璃兼具良好的化学稳定性,优良的加工性能和温度适应性,综合起来是一个最优选择。 


目前,中硼硅玻璃是国际公认的安全药品包装材料,不仅可充分保障药品的安全稳定,还可防止药品与低等级包装发生不良反应而危害人体健康。 

中硼硅玻璃在发达国家早已普及用于制作血液制剂、疫苗等药品以及各类强酸、强碱水针制剂的玻璃容器,已经是国际上使用比例超过70%的主流注射剂包材。

海外前100最大的制药公司里,100%都是使用中硼硅玻璃,而非低硼硅玻璃,比如辉瑞、默克、安进、巴斯夫以及礼来公司。


中硼硅玻璃与其他材质玻璃的抗热性能对比

四、我国现状:低端为主、建议升级 

遗憾的是,目前我国国内市场上的医用玻璃,依然主要是低硼硅玻璃和钠钙玻璃为主。 

2011年7月,国家药监局发文要求加大中硼硅玻璃的替换工作,开始广泛推荐使用中硼硅玻璃。2012年,发布加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的有关通知。2015年,制定了相应的国家标准。 

2017年12月,国家药监局发布《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求》的征求意见稿,其中明确提到:注射剂使用的包材标准,不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃。 

2019年,国家药监局再次发文,要求国内仿制药使用包装材料不得低于欧美国家包材标准。 


不过直到2018年,我国全年医用玻璃总产量大概在30万吨左右,其中的中硼硅玻璃约为2.3万吨,仅占7.7%。 

另一项数据也支持了这一点。据统计,我国每年生产生物制剂、疫苗等各类注射剂的规模在300亿支以上,但是国内一年生产的相对符合国际标准的 I 类瓶的规模也仅在30亿支上下——这说明,我国90%以上的医用玻璃依然是较为低端的低硼硅玻璃以及钠钙玻璃。 

随着一致性评价、关联审评审批、带量采购等政策的推进,我国医药产业不断升级,对于疫苗包装的要求也在不断提高。性质更稳定的中硼硅玻璃必然成为药用玻璃升级的重要方向。据预测,未来的5至10年,中硼硅玻璃的使用量占总医用玻璃的比例将会达到30%~40%。

五、展望未来:精益求精

多年来,我国内地的疫苗安全性是有保障的。每批疫苗均需抽检并放置一段时间,顺利通过检验和观察才允许上市销售。 

在接种疫苗前,按规定接种医生也要严格执行“三查七对”,其中就包括了要仔细核对疫苗的包装和注射器。如果发现某支疫苗的玻璃瓶有裂痕、漏液的情况,均应采取报废处理。 

可以明确地说,在我国因玻璃瓶材质而产生的预防接种不良反应少之又少,绝大多数疫苗的问题并不是由于玻璃瓶产生的。 

但是,我们希望精益求精,锦上添花。 

目前我国部分地区已经开始接种COVID-19疫苗,若单单考虑国内,按每人2剂计算,理论需求可能高达数亿甚至二十余亿瓶(剂)。疫情当前,没有人希望虽然成功研制出了疫苗,但却由于储存疫苗的玻璃瓶严重短缺,而导致数亿甚至几十亿人无法接种到COVID-19疫苗。 

中国继续用低端玻璃做疫苗瓶,并不会在实质上影响到国产疫苗的效果与安全性。但若想要成为全球的领导者,我国应该向高标准看齐。我国COVID-19疫苗的研发已经走在了世界的前列,千万不要也不能被小小的疫苗玻璃瓶拖了后腿。


相关:

据陶医生了解,有136年历史的德国肖特(SCHOTT)公司是特种玻璃领域的全球领军的技术集团。

中国产业信息网今年3月发布一份2019年中国药用玻璃行业市场分析显示:全球中硼硅玻璃年产能约50万吨,肖特公司年产能达到25万吨,占到了全球市场份额的一半;在中国,肖特公司和双峰公司也是国内中硼硅玻璃的最主要供应商。



肖特公司在药用玻璃技术上处于领先地位,其创始人奥托·肖特于1911年就开发了硼硅玻璃,以满足医药行业高要求。

最不可思议的是,肖特公司的药用玻璃瓶质量控制体系能够实现 “零缺陷”,也就是保证每一支药瓶都是合格产品,而且几乎一模一样,他们把这种质控体系称为璞梵希工艺,远远超越了传统的抽样质控程序。这种严谨到极致的态度,确实很德国人。

肖特公司璞梵希工艺的关键技术点

关于璞梵希工艺和传统的抽样质控,陶医生可以举一个种苹果的例子来说明:

肖家和普家各种了一片苹果林。两家的苹果都是一个品种,都是世上最好的苹果,但是不同苹果树上结的果子在大小和甜度上还是会有点差异,有些果子可能达不到最好的标准,甚至是坏果,但总体看是达标的。

收苹果时,普家采取了常用的抽检法,也就是从一大堆苹果随机选几个,测量一下大小和甜度,只要合格,就认为这堆苹果全部合格了。除了肖家,其他所有苹果农户都这样做,收苹果户也用这种方法验货。

肖家则不然。他们前所未有地检测每一个苹果的大小和甜度,扔掉每一个不合格的苹果,并为每一个合格苹果建立数据档案。收苹果户采购肖家苹果,虽然贵一点,但总是非常放心,可以不必验货,因为除了整体品质一流,每一个苹果几乎都一模一样,没有瑕疵。如果收苹果户或消费者发现哪个苹果有瑕疵,告诉肖家,后者还能追查这个苹果的档案,找出问题所在,再改进种植或质控流程。


肖特的玻璃管材样品

陶医生作为一个苹果消费者,明白一分价钱一分货。如果自己吃苹果,可能买普家苹果就够了,偶尔吃出几个坏苹果也认了。如果是要送礼,肯定会买肖家的苹果,因为那代表了最高品质,几乎不可能有吃出坏果的可能性。

之前,陶医生转发过一篇关于讨论全球疫苗瓶够不够用的文章(张文宏:生产疫苗玻璃瓶比生产疫苗更难?),就介绍过肖特公司。当时,有网友留言以亲身体会盛赞肖特公司的玻璃试剂瓶质量。陶医生当时不以为然,但在研究了肖特公司的质量控制体系后,不得不服气。


药瓶直接关系到药品的质量,后者直接关系到每个人的健康甚至生命。对于药瓶,在经济允许的情况下,尽量采取更高的标准,大概每个人都会举双手赞成。


最常见的2mL药用西林瓶,淘宝上报价0.2元

据陶医生的研究,在一支疫苗的成本中,疫苗瓶占比非常低(平均不超过5%)。如果用中硼硅玻璃制造疫苗瓶,那么疫苗瓶的成本增加估计不超过20%。也就是说,整体上疫苗瓶改用中硼硅玻璃制造,成本增加不超过1%。


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关键词:
张文宏,玻璃瓶,注射器,注射剂,疫苗,玻璃,难产

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