心衰药物3期临床结果不够完美,安进要求退货

2020
11/25

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Cytokinetics合作开发心衰药物十多年之后,安进将两个项目交还给了合作伙伴。

安进在周一的一份声明中说,omecamtivmecarbil和较早期资产AMG594的所有权将归还给Cytokinetics。Cytokinetics致力于开发增强肌肉功能和收缩力的小分子候选药物,用于治疗肌肉功能下降的患者。两家公司于2006年首次联手开发用于心衰的新药,安进2009年获得了omecamtivmecarbil的授权许可。2013年,安进将日本加入到许可区域之中,施维雅则获得了该药在欧洲的权利。

其实,omecamtivmecarbil的3期临床研究GALACTIC-HF达到主要终点,降低了慢性心衰患者住院和其他干预措施风险;但未在次要终点方面有所作为,没能帮助患者延长生命。安进研发负责人DavidReese表示,“我们很感谢参加GALACTIC-HF的研究者和患者。不幸的是,GALACTIC-HF的结果未能达到我们为该项目设定的高标准。”

omecamtivmecarbil结构

omecamtivmecarbil是一款first-in-class选择性心肌肌球蛋白激活剂,被开发用于包括心衰在内的慢性心脏疾病的潜在治疗。omecamtivmecarbil能与肌球蛋白的催化域结合,增加心肌收缩持续时间、改善心肌功能、并提高泵血能力。心肌肌球蛋白是心肌细胞中的细胞骨架运动蛋白,直接负责将化学能转化为导致心肌收缩的机械力。临床前研究表明,心肌肌球蛋白激活剂可在不影响心肌细胞胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力。

omecamtivmecarbil被开发的适应症主要包括高风险心力衰竭、稳定性心力衰竭和缺血性心肌病等。2020年5月,FDA授予omecamtivmecarbil治疗心力衰竭的快速通道资格。

其在心衰II期临床试验中表现良好,几项预后指标均显示出一定程度的改善,包括左心室容积减少、NT-proBNP水平降低、心率降低,且在超过20周的治疗中表现出良好的耐受性。

2016年12月,针对HFrEF患者进行了III期临床试验GALACTIC-HF,旨在评估通过改善心力衰竭患者心肌收缩力对心血管不良结局的影响。GALACTIC-HF是迄今为止在心衰治疗领域开展的最大规模III期全球性心血管结局研究之一,已在35个国家完成入组8200多例患者,这些患者在入组时因心衰住院,或在筛查前一年内因心衰住院或进入急诊室。根据2019年3月完成的第一次中期分析结果,omecamtivmecarbil在心力衰竭中受损的多种心功能指标方面实现了剂量依赖性提高,包括收缩期射血时间(SET)、每搏量(SV)、左心室射血分数(LVEF)和左室短轴缩短率(FS)。2020年10月8日,三家企业联合宣布了GALACTIC-HF研究的顶线结果,与安慰剂+标准护理相比,omecamtivmecarbil+标准护理达到了主要复合终点,使心血管死亡或心衰事件(心衰住院或其他心衰紧急治疗)风险实现统计学显著降低。但未达到次要终点,包括首次住院、心血管死亡和全因死亡时间等。

2019年2月,在HFrEF患者中开展了第二项III期临床研究METEORIC-HF,旨在评估对患者运动能力(采用心肺运动测试评估)的影响,但后来因新冠疫情的影响招募工作不得不暂停。

心衰影响全球超过2600万人,美国有超过500万患者,由于人口老龄化、肥胖、运动不足和吸烟等问题,到2030年患病率预计将增长近50%,达到800万人。国内心衰患病率为0.9%,估计有400-500万患者。心衰是西方国家65岁以上老人住院的主要原因,大约50%的住院心衰患者在6个月后再次入院。

导致心衰的原因很多,临床表现都是心脏输出率降低。根据左心室射血分数(LVEF)降低程度,分为射血分数降低(LVEF<40%)心衰(HFrEF)、射血分数中间值(LVEF40–49%)心衰(HFmrEF)和射血分数保留(LVEF>49%)心衰(HFpEF)。其中HFrEF约占一半,尽管目前有多种治疗药物,但5年死亡率高达75%。对于另外两类心衰,目前尚无药物获批,通常仅能减轻症状和超说明书使用治疗HFrEF的药物。

心衰药物市场多年来基本被仿制药占据,主要包括利尿剂、β受体阻滞剂、ACE抑制剂和ARB抑制剂等。根据GlobalData在2020年1月发布的报告,全球心衰药物市场规模在未来十年将大幅增长,预计到2028年,8个主要市场(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国)心衰药物市场规模将以19.5%的年复合增长率增长,由2018年的37亿美元上升到2028年的221亿美元。

增长的动力主要来源于糖尿病药物SGLT2抑制剂在心衰领域的拓展,以及研发管线上几款重要创新药物未来的陆续上市。这些在研药物与现有的以ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等所形成的传统疗法叠加,将给心衰药物市场带来整体增长。

安进与Cytokinetics在这一充满前景的领域牵手十数载,最终分道扬镳,个中原因耐人寻味,而安进提出分手的一个理由必定是其他药物在该适应症上的良好表现。

诺华entresto(sacubitril脑啡肽酶抑制剂/缬沙坦)于2015年7月和11月先后在美国和欧盟获批,用于治疗HFrEF成人患者。entresto是首个与ACE抑制剂依那普利比较的头对头试验中显示出显著生存获益的治疗药物,死亡率降低20%。它可降低心血管死亡和心衰住院风险及全因死亡率,正取代ACE抑制剂成为HFrEF标准疗法

Entresto全球销售额

阿斯利康SGLT2抑制剂达格列净在2019年10月获得FDA批准,用于降低存在心血管疾病或多个心血管风险因素的2型糖尿病成人患者的心衰住院或心血管死亡风险。2020年5月,FDA批准达格列净用于HFrEF成人患者(伴或不伴2型糖尿病),以降低CV死亡和心衰住院风险。该适应症此前已获得优先审评资格,达格列净也成为第一个被批准用于治疗心衰的SGLT2抑制剂。根据III期临床DAPA-HF的结果,在HFrEF成人患者(伴或不伴2型糖尿病)中,达格列净联合标准治疗,与安慰剂相比,提高生存率并减少住院治疗需求,将心血管死亡和心衰恶化(心衰住院、心衰紧急治疗)复合终点的风险显著降低了26%。


三大SGLT-2抑制剂全球销售额

拜耳与默沙东共同开发的vericiguat是首个开发用于治疗慢性心力衰竭恶化患者的first-in-class可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂。sGC功能低下导致cGMP水平不足与心机损伤有关,同时,sGC作为NO的受体之一,能提高NO-sGC-cGMP通路活性。

泽生生物的重组纽兰格林是一种来源于人体内自然存在的Neuregulin-1的活性多肽片段,属于重组蛋白药物,通过结合受损心肌细胞表面的ErbB4受体,达到修复心肌细胞结构、改善心脏舒张功能的作用。

现在,已然放弃omecamtivmecarbil,安进只能将目光投向管线中的其他心血管药物,包括olpasiran(AMG890),一款针对冠心病的siRNA疗法。

DavidReese表示,“心血管疾病是世界上最重要的公共卫生问题之一,这意味着患者需要更多的创新。我们对心血管疾病的承诺一直坚定不移,将致力于推进创新疗法,包括目前处于2期临床阶段的Lp(a)抑制剂olpasiran(AMG890),因此期待能与心血管疾病团体继续紧密合作。”

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关键词:
安进,心衰,药物,抑制剂,患者,心血管

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