他汀类药物价格跳水，该如何破局？-【专注药物晶型研究】

专栏：心血管疾病药物晶型

随着4+7政策的推进，国内仿制药利润逐渐降低，寻求新的研发热点也迫在眉睫。对于医药市场而言，有着更优质量的药品无疑可以在同类仿制药中脱颖而出。药物晶型影响着药物的溶解性、稳定性、吸湿性、生物利用度等等，是影响药物质量的重要一环。针对这一重要环节，我们整理了各类常见适应症的热门药物晶型进行分析总结，希望可以为药品研发、生产企业提供新的研发思路。

心血管疾病药物

本期药品：降血脂药物阿托伐他汀钙片

药品介绍

立普妥（英文商品名为Lipitor，通用名为阿托伐他汀钙片）是由辉瑞公司研发的降脂药。主要用于降低血脂和胆固醇，适用于高胆固醇血症、冠心病，可以很好地减少心脑血管疾病的发病率，减少和控制动脉粥样硬化的发生和发展。阿托伐他汀钙是目前临床上应用最广的调节血脂和预防心血管疾病的药物之一，目前有137个国家正在使用，其疗效和安全性已在400多个临床试验和2.3亿病人的临床用药经验中得到证实。

据统计，2018年，在国内的降血脂药物市场中，阿托伐他汀所占份额最高，达48.7%；瑞舒伐他汀其次，占比25.1%。阿托伐他汀属于第三代他汀药物，降脂效果和药物安全性均优于前两代，且阿托伐他汀已纳入《国家基本药物目录》。根据国家药监局查询到的数据，阿托伐他汀片目前国内生产厂家数量约23家左右，批准文号36个，共有3种规格。截止目前，阿托伐他汀钙片（10mg）已有7个厂家通过一致性评价（数据统计于网络）。

在样本公立医院数据库中，2019年阿托伐他汀的销售额已达到7.195亿元，年销售量达2.15亿片，在调节血脂药物中销售额依旧遥遥领先。

数据来源：艾美达样本公立医院数据库

去年国家医保局主导的药品带量采购竞标中，阿托伐他汀钙片中标的是齐鲁制药、乐普医疗以及兴安药业三家企业。其中标的报价为：齐鲁制药最低报价0.12元/片、兴安药业0.13元/片、乐普0.32元/片。

仿制药的同质化以及国家集中采购的政策让仿制药的价格呈现急剧下降的趋势，未来如何从仿制药市场中获得低成本的创新成为重中之重， 而药物的晶型优化就可能成为其中一个突破点。

阿托伐他汀钙原研晶型

固体药物由于制备工艺的不同， 最终存在在制剂中的可能为不同的晶型。而不同的药物晶型又会影响药物的熔点、溶解性、吸湿性、稳定性、生物利用度等。

阿托伐他汀钙（atorvastatin calcium）是由华纳-兰伯特公司（Warner-Lambert Co.）原研，以商品名立普妥（Lipitor®）上市。1996年，华纳-兰伯特与辉瑞（Pfizer）就Lipitor®签订了共同营销协议，随后辉瑞又于2000年收购了华纳-兰伯特公司。经过文献查询，该药物的上市晶型为阿托伐他汀半钙盐的三水合物（晶型。

 图：I晶型的托伐他汀钙的X射线粉末衍射图

原研晶型存在着一些问题，包括

（1）杂质总量较高、光化学纯度较低、生物利用度小；

（2）对多种环境因子敏感（如潮湿、光、热、低pH），特别在低pH下可被降解为内酯，降解产物无降脂活性但会引发肌痛的副作用；

（3）水溶性差，难以制备成生物活性稳定、效果一致的制剂；

（4）稳定性不好、制剂加工条件苛刻等。

（5）在pH1.2盐酸介质中10min溶出度大概在36%左右。[引自专利CN105061285A]

阿托伐他汀钙其它晶型

针对原研晶型存在的上述问题，科研人员从药物多晶性角度出发，寻找更具有优势的晶型。实例包括

（1）专利CN102249978A中报道的晶型KY，结晶制备方法工艺简单，操作方便，收率较高，得到的阿托伐他汀钙结晶稳定性好，溶解度佳，制备的疗效显著提升，或副作用明显减少；

图：阿托伐他汀钙结晶的粉末X-射线衍射光谱图

（2）专利WO2001036384A1中公布的晶型V，提高了药物的溶解度；

图：阿托伐他汀钙晶型V的X射线粉末衍射图

（3）专利CN104230779A中报道的1,2-丙二醇溶剂化物，化学与光学纯度极高，达到99.9%，化学稳定性良好，适合药物制剂生产和长期储存；

图：该专利制备晶型X射线粉末衍射图谱

（4）专利CN105061285A中公开的一种新晶型，明显改善了药物的吸湿性，提高了药物在酸性介质和水中的溶解性，水分及杂质含量低、稳定性好，避免了阿托伐他汀钙在胃酸性环境中被破坏，增强了药物的稳定性，降低了其肌痛副作用的发生率等等。

图：该专利晶型X射线粉末衍射图

晶型专利保护情况

在药物专利保护中，药物晶型专利也是重要的一部分，目前中国阿托伐他汀专利共有540多篇，申请时间从1996年开始，中国专利布局方向主要分布在组合物/复方制剂、方法、制剂、晶型四个方面，其中晶型专利占比约5%。国内晶型专利主要是由国外企业所申请，所占比重约76%。目前大部分晶型专利是失效状态，有效状态专利数量较少。

辉瑞公司最早在1996年开始申请阿托伐他汀晶型专利，所保护的晶型有阿托伐他汀钙I、II、IV型结晶形式，以及III型结晶形式，到2002年的时候发展到XIX型（第19种）结晶形式。2004年又保护了游离酸A、B型结晶形式。辉瑞公司半钙盐晶型是主要研发布局对象。特瓦制药在2000年至2001年，2006年至2007年期间，分别对脱水态和水合态阿托伐他汀钙V型、VI、VIII、IX、X、XI和XII型，以及多晶型X、A、B1、B2、C、D和E型进行了专利保护。

2015年度最高院十大知识产权案例中经典案例之一就是阿托伐他汀水合物专利无效案。涉案专利是阿托伐他汀的水合物的衍生物专利（晶型专利CN1087288C），发明人通过特定方法制备得到的阿托伐他汀钙晶型，使药剂的制粒以及储存等性能较无定形成分有了显著的提高。然而该专利被北京嘉林药业起诉，因原研公司没有提供足够的证据来区分多晶型物中的含水量和结构特征，最终CN1087288C专利权被宣告无效。

结语

我国是仿制药大国，在医药市场中，大部分药物都是仿制药，高端仿制药及创新药占比较低，同时针对仿制药的晶型的研究还不够深入。对于药品研发而言，药物晶型研究可以有效且快速地优化药物的物理化学性质，提高疗效。原研晶型通常会被认为是最适合被开发成制剂的晶型。而事实上，通过对药物多晶型的研究，更多具有优势的晶型（如更好的溶解性、稳定性等）可能被发现。

引用文献资料：

[1]世界专利WO1997003959A1

[2]CN102249978A

[3]世界专利WO2001036384A1

[4]CN104230779A

[5]CN105061285A

END