【专注药物晶型研究 | 心血管疾病药物】替格瑞洛晶型分析

专栏：常见药品晶型

本期药品：抗血栓药物替格瑞洛

 最近，阿斯利康在中国提交的替格瑞洛分散片上市申请进入“在审批”阶段，通过后将在国内上市。阿斯利康开发了常释片剂、口崩片和分散片3种剂型，这3种剂型均已在欧盟获批上市， 而国内市场则仅有常释片剂获批（2012年11月，商品名倍林达）。

原研药从2012年11月22日被CFDA批准进入我国市场，其销售额一直呈直线上升式，引得我国许多药企争相进行其仿制药的开发。由于其优秀的疗效，替格瑞洛已于2017年被纳入国家医保药品名录，市场需求依旧很大。

治疗疾病

替格瑞洛是一种新型抗血栓药物，主要适用于急性冠状动脉综合征（ACS）的治疗，降低ACS患者或有心肌梗塞（MI）病史患者的心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。替格瑞洛不需要经过肝脏代谢激活，具有更快速、更强效抑制血小板的特点，是一种直接作用、可逆结合的P2Y12血小板抑制剂。

ACS是一种常见的严重的心血管疾病，我国每年新发心肌梗死50万例，现患人数约200万。ACS患者常常表现为发作性胸痛、胸闷等症状，可导致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，严重影响患者的生活质量和寿命。

对于复杂冠心病患者实施替格瑞洛片治疗，用药安全性较高（需排除相关禁忌证患者），能够改善患者红细胞摄氧量，复原心脏功能。目前，替格瑞洛已被多个国际治疗指南推荐成为ACS患者的首选或一线抗血小板药物，具有很高的临床应用价值和良好的市场前景。

市场情况

替格瑞洛是阿斯利康的重磅品种之一，2019年全球销售额为15.81亿美元。与很多原研药类似，替格瑞洛国内市场份额一枝独秀，2018年，原研厂家阿斯利康在国内市场占有率接近百分之百。

在国内，抗血栓药物市场潜力巨大，心血管疾病的发病率高，死亡率高，复发率也高，已成为困扰我国居民的首要疾病之一，如今抗血栓药物市场已成为全球药物开发的热门领域之一。

替格瑞洛药物原研晶型

针对替格瑞洛的晶型研究，各大企业已经开始布局。众所周知，许多化合物可以以多晶型的形式存在，不同晶型的溶解度、稳定性、熔点、密度等理化性质有很大差异。替格瑞洛（Ticagrelor）由英国阿斯利康公司（AstraZeneca）原研，最早的晶型专利在2000年于英国专利GB0013407D0报道，随后在世界范围内公开，其同族专利包括世界专利WO2001092262A1，美国专利US20030181469A1，欧洲专利EP1493745B1和中国专利CN1817883B等。原研专利公开了四个无水晶型（I、II、III、IV）及无定形。

图：多晶型I,II,III和IV以及α形态的DSC图谱

其中晶型II稳定性较好，也是原研厂商上市所用晶型。但与此同时，晶型II也存在着各种各样的问题，如

（1）结晶溶剂为氯仿，毒性大，不利于工业生产和环保

（2）结晶颗粒不均匀，存在大颗粒；

（3）杂质个数较多，杂质总量较高；

（4）溶解度低，仅为16μg/ml。

替格瑞洛其它晶型

为了改善或解决原研药晶型II的这些问题，科研人员从药物多晶型角度出发，开发了许多更具有优势的晶型。通过不同的晶型制备方法（蒸发、喷雾干燥、溶剂结晶、压缩、冻干、超临界）得到该API的多种新晶型。

我们对替格瑞洛的现有药物晶型进行了简单的整理调研，方便制药行业的专业人员在药物晶型研究方面进行参考。根据已有文献专利的报告，替格瑞洛发现了其他更具优势的晶型，实例包括

（1）CN104341423A专利报道的一水合物，溶解度提高。专利显示替格瑞洛一水合物晶型在常温下放置3个月晶型的XRD图谱没有发生改变，存放稳定性较好。且水溶性优于已报导的无水晶型。

图：替格瑞洛一水合物在25℃放置3个月前后的XRD图

（2）CN104710425A专利报道的新晶型，粒径小且均匀，外观蓬松，黏度很小，可不经粉碎直接用于制剂制备，有利于工业化生产；

图：CN104710425A专利晶型的PXRD图谱

（3）CN104193747A专利报道的能够直接从溶剂中析出替格瑞洛无定形，工艺稳定可控，且制备达到的替格瑞洛无定形稳定性好，在40℃，相对湿度RH90%±5%条件下放置30天未转变成其他固体形态；

（4）CN105669673A专利报道的新晶型，纯度高，最大杂质小于千分之一；

（5）CN106478636A专利报道的新晶型，具有更好的溶解度和稳定性等等。

目前已知的替格瑞洛晶型已达近20种且均具有其独特的优势，通过对新晶型的专利保护，可以帮助企业更快的抢占市场。一个药物分子可能存在几种甚至几十种不同的晶型，随着对于该药物晶型研究的深入，越来越多具有独特理化性质的晶型将被发现。药物晶型研究可以帮助从业人员优中选优，选择最具有优势的晶型进行开发，有助于药物稳定性、质量均一性及生物利用度的提高，也有助于降低药物不良反应、减小毒副作用等等。

写在最后

在药物晶型研究中，还应该注意亚稳定型晶型的形态变化，后面的专利文献中发现在替格瑞诺原研药中使用的多晶型II产物为亚稳态形式，在加热时容易通过可逆的温度诱导相转变而转为热力学上更稳定的多晶型I [引自WO2014000719A1专利]。一个类似的例子是利托那韦（Ritonavir），一种治疗HIV感染和艾滋病的药物，它的API亦表现出多态性，最初配方中使用的API是亚稳态晶型，而在后期的生产、储存和使用的过程中发现该亚稳晶型容易转变为稳定晶型，进而导致药物溶解度及生物利用度的下降。[1]

近年来，创新医药行业的发展正加速前进，制药企业也对药物晶型的研究越来越重视。国内关于药物晶型的研究政策也表明了对晶型研究的重视，国内在固体药物晶型研究水平也与国际水平越来越接近。

下期药物

阿托伐他汀钙片

他汀类药物也是治疗心血管疾病的一个重要手段，同时也是国内目前临床人物调脂效果较好的一类药物，下期我们将分享他汀类药物的晶型研究。

 引用专利文献：

[1]Sharmarke MOHAMED, Ludmila Hejtmankova, Ludek Ridvan,等. NOVEL PHARMACEUTICAL SOLID FORMS OF (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4DIFLUOROPHENYL)CYCLOPROPYLAMINO]-5-(PROPYLTHIO)-3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDIN-3YL]-5-(2-HYDROXYETHOXY)CYCLOPENTANE-L,2-DIOL: WO 2014.[2]CN104341423A[3]CN104710425A

[4]CN104193747A

[5]CN105669673A

[6]CN106478636A

END