真实世界研究支持儿童药物研发物种情形及两个案例

9月1日，国家药监局药审中心发布2020年第22号文——关于发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》（以下简称“指导原则”）通告。

儿童药物发需要通过适当的研究数据支持药物在目标年龄段儿童患者中的合理使用。然而，在实际操作中，按照传统临床试验的设计和研究方法，以儿童为受试者的试验与成人试验相比，面临更多困难与挑战。儿童临床试验常常难以开展或进展缓慢，导致药物在儿童中使用的有效性和安全性评价证据不足，从而影响儿科临床中药品的可及性和使用规范性。

真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）作为新研究方法中的一种，已逐步用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应症、完善儿童剂量方案等提供支持。

国家药品监督管理局于2020年1月7日发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，文中明确指出，利用真实世界证据是儿童药物研发的一种策略。

5月19日，药品审评中心（CDE）起草并发布《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则》“征求意见稿”，再次引发行业对于真实世界证据支持儿童药物研发的适用范围的关注。

本次发布的《指导原则》回应了行业的关切，介绍了现阶段真实世界研究支持我国儿童药物研发时的常见情形及关注点，并给出了案例及说明。 真实世界研究用于我国儿童药物研发中有常见五种情形

（一）批准用于我国儿童的新活性成分药品的上市后临床安全有效性研究。上市后临床安全有效性研究的目的主要是观察药物长 期疗效和对儿童生长发育的影响，并收集其他罕见或远期不良反应，也包括根据上市前临床研究中关注到的其他与疗效或安全性相关的问题，在上市后研究中予以解答。 （二）境外已批准用于成人和儿童、我国已批准用于成人的药品，采用数据外推策略申报用于我国儿童。主要涉及以下两种情况：进口原研药（或原研地产化产品），在境外已批准成人和儿童应用，在我国已批准用于成人，申请扩展适应症至我国儿童；国内仿制药（或进口仿制药），已批准用于与原研药相同的成人应用，申请增加原研药在境外已批准的儿童应用。 （三）我国上市的临床常用药品，使用超说明书用药数据支持适应症扩展至儿童应用。如果已有大量较为规范的、满足数据质量及统计分析要求的临床实际处方数据，或具备开展前瞻性临床实际处方数据收集条件的药品，可以应用真实世界研究的方法支持适应症扩展至儿童应用。 （四）罕见病针对罕见病，或一些缺乏有效治疗手段的儿科危重症、早产儿或新生儿疾病的药物研发，可能存在着由于科学、伦理或实施等方面的原因而无法开展传统的随机对照临床试验的情况，真实世界数据可以作为单臂研究的历史或外部对照。 （五）其他情形真实世界研究还可以应用于扩展（如向低龄儿童扩展）或精准化适用人群、优化给药剂量或频次（如根据体重或体表面积细化剂量）、完善或修改给药操作或流程（如与不同类型果汁、果酱等同服）、药品卫生经济学或生活质量研究等。

真实世界研究用于我国儿童药物研发中的两个案例

（一）布洛芬注射液获得儿童适应症的批准

布洛芬注射液是非甾体类解热镇痛药物，剂型为注射液，静脉滴注给药，仿制境外上市的原研药开发。该品种首先批准用于中国成人，在上市一段时间之后，申请通过豁免中国儿童临床研究的方式增加原研药已批准的儿童适应症。该品种参考《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》建议，提供了较为完整的资料证据，最终通过实施上市前的临床研究豁免，获得了儿童适应症的批准。 （二）丙酸氟替卡松吸入气雾剂从我国已批准的“≥4岁儿童”扩展至与境外批准一致的“≥1岁儿童”

丙酸氟替卡松吸入气雾剂是 GSK公司开发的吸入用糖皮质激素，已进口我国十余年用于儿童和成人哮喘。该品种利用境外≥1岁儿童临床研究证据申请扩展中国适用人群范围，从我国已批准的“≥4岁儿童”扩展至与境外批准一致的“≥1岁儿童”。参考《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》建 议，该品种药理机制明确，具备可靠的境外儿童临床研究证据和国内儿科临床应用基础，用于儿科人群的临床疗效明确，经过获益风险评估，实施中国儿童临床研究豁免，批准扩展中国适用人群范围至≥1岁儿童。同时，批件要求开展上市后1-4岁中国哮喘患儿用药安全性研究，即在疗效及总体安全性无担忧的前提下，进一步充实中国更低年龄段人群扩展应用的安全性证据。

《指导原则》同时强调，相比成人群体，针对儿童的基础研究与临床研究相对有限，在应用真实世界研究时，需特别关注儿童相关的发育生理学、病理生理学、药理学、治疗学知识与信息的掌握。

采用真实世界研究支持儿童药物研发正处于逐步建设与完善阶段，真实世界研究在儿童药物研发中的应用面临可行性问题，包括儿科临床信息资源与网络化建设能否满足数据采集与分析的要求，以及研究单位是否具备信息采集的条件等。

（关于内容有任何问题，可以与Dr.2进行探讨）