肺癌靶向药这片红海，还有人跳吗？

作者：艾美达行业研究

肺癌是发病率和死亡率呈上升趋势的重要疾病之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占总数的85%。肺癌症状不易发现，每年约仅有25%的患者在早期诊断。大多数患者被发现时已处于肿瘤晚期，失去了手术的机会，整体5年生存率仅为16 %左右。

据 Globaldata 数据库统计，2016 年全球非小细胞肺癌的市场容量达到209.3亿美元，估计2023 年将达到543.85亿美元。2016-2023 年年复合增长率为18.7%，非小细胞肺癌市场整体上呈增长趋势。2017年全球已上市的肺癌相关创新药达140亿美金。

正是因为有着广大市场和发展空间，各大药企纷纷跻身肺癌靶向药物市场，俨然成了一片激烈拼杀的红海。

以EGFR为例，目前国内EGFR-TKI仿制药开发打得火热。吉非替尼和厄洛替尼在我国原研化合物专利到期，国内已有仿制药上市。

同时，EGFR-TKI仿制在研情况的竞争也趋于白热化：吉非替尼有多家企业相继提交了上市申请同时，厄洛替尼、阿法替尼也有多家企业完成BE试验，上市申请在审评；同时还有企业品种处于临床阶段。达可替尼、奥希替尼国内尚未有仿制药研究。当前，仿制药上市品种有吉非替尼和厄洛替尼两个品种，且仅有吉非替尼纳入集采范围。

随着国内靶向药物数量的增加，同时在创新药医保谈判和仿制药国家集中采购的降价压力下，用药成本下降，医保覆盖率提升，晚期NSCLC患者开销更少了。于是乎，大家从关心钱渐渐转向了关心疗效。

针对EGFR位点，吉非替尼（gefitinib）是首个分子靶向药物。尽管以吉非替尼为代表的第一代EGFR靶向药物显示出优越的疗效，但该药物耐药性不可避免，绝大部分患者在EGFR-TKI治疗6-12个月发生继发性耐药，随后即出现疾病进展。

后续的第三代EGFR抑制剂的最大特点是对T790M突变有效，代表药物奥希替尼。奥希替尼解决了一二代EGFR T790M的耐药问题，但使用一段时间后，仍有较大概率出现耐药突变。为解决靶向药物的耐药性突变，研发第四代药物也是今后企业入海的大方向之一。

此外，在今年的美国临床肿瘤学会ASCO中，不少关于肺癌靶向药物的利好研究同样引人关注。

本届ASCO上提出了不少关于EGFR位点的研究，包括奥希替尼作为辅助治疗方案用于接受完整肿瘤切除的ⅠB-ⅢA 期（部分早期和局部晚期患者）等。据6月1日公布的结果表示，在II-IIIA期患者中，奥希替尼组能降低83%的疾病复发或死亡风险。在IB-IIIA期患者中，奥希替尼组降低疾病复发风险或死亡风险79%。而且，奥希替尼治疗的患者发生的毒副反应较少。

另外，一项摘要号为9507的研究探索了一代吉非替尼联合三代奥希替尼的疗效及安全性。

奥希替尼对吉非替尼耐药机制中的T790M突变有效，而吉非替尼对奥希替尼耐药中的C797S突变有效，临床前研究显示，两者联合可能会在一定程度上克服耐药。

这项I/II期临床研究包括剂量爬坡和队列扩展两部分，纳入携带19del或21L858R突变的晚期NSCLC患者，基于I期剂量爬坡推荐的吉非替尼和奥希替尼的治疗剂量均为两款药物的全剂量。81.5%的患者完成了超过6周期的治疗，ORR为88.9%，最常见的治疗相关不良反应的发生率（任何级别/≥3度）分别为皮疹(96.3%/3.7%)，腹泻(85.2%/11.1%)及皮肤干燥(70.4%/0%)。68%的患者基于ddPCR技术可以检测到外周血中的EGFR基因突变，82.4%的患者治疗2周后突变被清除。

该研究结果表明，大部分EGFR敏感突变的患者，受吉非替尼与奥希替尼联合治疗后，使外周血EGFR迅速清除。（转自《肿瘤瞭望》）

除联合用药外，其他实际临床因素也在影响着肺癌靶向药物的治疗效果。一方面，若机体营养均衡度不够，或者机体水电解质失衡，就会增加机体酸性比，导致靶向药物吞噬癌细胞能力减弱；另一方面，患者服用靶向药物期间，机体可能受到药物刺激，出现肠道反应，使机体内部消化系统紊乱，导致药物治疗效果不佳。

为确保口服靶向药物治疗效果，延长患者生命周期，还需要开展针对性的治疗护理干预措施，以降低服药后的不良反应。或许，未来企业在研发靶向药物的同时，也关注患者所受药品不良反应、生活习惯、心理状况，以及护理人员针对性的心理干预、用药指导、生活护理等因素，而采取相应更专业化的学术宣讲，也是提高药物有效性的措施之一。

肿瘤靶向药物的这一红海汹涌澎湃，让一些企业望而却步，但也不缺少新的路数。除仿制和研发之外，企业能努力的方向还有很多。希望随着分子生物学的发展，肺癌领域的不断研究，能给企业带来更多实际帮助。未来有可能通过全基因组测序，判断治疗的最佳时机、筛选特定靶向人群等手段，降低用药风险，强化治疗效果。

诚然，入海需谨慎。但除了跳海本身，入海的姿势、出海乘什么载具都是值得思考的。