探索药物晶型稳定性研究

您是否遇到过这类问题？

药物原料到制剂成品，是否出现API晶型受制剂工艺影响而发生转变？

那您了解如何确定晶型发生改变的原因吗？知道什么原因导致药品质量不稳定？制剂工艺怎么影响晶型稳定性的？

带着这类问题，我们来了解下药物晶型~

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药物晶型研究的意义

自从1832年乌勒和列别克发现苯甲酰胺化合物存在两种不同的晶型，国内外开始逐渐重视药物多晶型的研究。药物的多晶型现象指某一化合物分子在固态时因晶体排列方式和填充方式的不同，形成不同的晶体状态。同一种药物不同晶型间可能存在显著的理化性质差异，这些差异可能会对药物的生物利用度、稳定性、药效及安全性产生影响，这些已成为国际制药领域的共识。例如在药品行业，甾醇类、磺胺类和巴比妥类药物中，由于多晶型体的不同，药效差别就很大。据统计，化学药中50%以上品种存在晶型问题，而临床药品中约80%以固体形式给药，因此固体药物中的多晶型问题更加不容忽视。除了对药品质量方面的直接影响，药物晶型专利还可以为原研药企获得更长时间的垄断，带来丰厚的收益，当某一药物的晶型专利过期时，该药物的其他晶型专利可以延长该药品的专利有效期，可为企业创造持续的利润。而通过研发不同的药物晶型并申请专利，仿制药企业也可以获得在市场上的一席之地。

众所周知，新药的开发意味着投入大、周期长、风险性高，若因为临床前研究不够透彻，导致上市前被迫退市，对于企业而言，损失与遗憾是最大的。例如Abbott制药公司的抗艾滋病药利托那韦在上市产品中出现了更稳定的Ⅱ型，严重影响了其有效性，导致该药从市场撤出。Abbott为此不得不重新开发工艺以及制剂，这一产品退市和重新上市，直接经济损失至少在2.5亿美金以上。

晶型稳定性研究的内容

在药物临床前研究，化合物晶型受其他因素影响会发生转晶现象，一般是随着环境条件变化（温度、湿度、光照、压力等）从某种晶型状态转变为另一种晶型状态，导致药物的性质发生改变，也就意味着从药物原料到固体制剂成品，中间经历多步加工过程（精制、粉碎、制粒、干燥、压片等），这些工艺都可能使药物晶型发生改变。药用晶型的稳定性会影响药物的有效性和安全性，因此需要对晶型物质状态的稳定性进行研究，包括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶型物质状态的影响等。通过晶型物质的稳定性研究，可为优势药物晶型物质状态选择、药物制剂处方、制备工艺过程控制、药品贮存条件提供科学依据。

研究方法

笔者列举了一些晶型研究常用的方法，如有遗漏欢迎指正。

 资料来源：肖燕, 王静康, 尹秋响,等. 固体药物晶型定量分析方法[J]. 石油化工, 2015, 44(1):11-18. 等论文文献

制剂工艺与晶型的相互关系

在药物研发中经常会遇到各类问题，例如同一种工艺同一配比制成的片剂，成品药物却检测出不同晶型，可以判断是API晶型在受到外部状态影响发生了转晶，因此需要对晶型进行细致的定量分析，确认转晶情况，转成什么类型的晶型？亦或是新的晶型。不同晶型药效差别较大的药物，必须研究和弄清各种因素。晶型的研究是为了掌握导致晶型转变的因素，以合理设计处方制定工艺方案。制剂工艺中通常认为会导致转晶的原因有以下几点：

1、原料药在制剂加工前需精制如重结晶，在此过程中由于结晶溶剂不同、冷却方式或温度的变化引起药物晶型的改变。

图：溶剂浓度对利巴韦林结晶晶型的影响来源：黄志权. 利巴韦林精制结晶过程工艺的优化研究[D]. 2008. 

2、药物在粉碎机械力作用下引起颗粒的温度升高导致晶型改变。

3、湿度及干燥也会影响晶型变化。多晶型药物在高温熔融后，以不同方式冷却结晶，可得到不同晶型的药物，多晶型药物在干燥时也常发生转晶。

 4、多晶型亚稳定型与稳定型在压力下通常相互转变，在不同的压力下，不用部位的晶型转变程度也会不同。

优势晶型的筛选与制备

同一种药物可能存在多种亚稳定晶型，已有报道的多种药物（普伐他汀、缬沙坦、硝苯地平、尼莫地平、非洛地平等）均有多种晶型。选择安全有效且稳定的晶型，是新药及仿制药开发过程中的重要内容。中国药典中关于药品质量控制指导原则提到药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。同时，优势药物的晶型可以是一种或多种。

 参考文献：

[1] 阿基业, 刘云, 冯琳. 固体制剂工艺对药物晶型的影响[J]. 中国医药工业杂志, 2000(11):46-48.

[2] 黄志权. 利巴韦林精制结晶过程工艺的优化研究[D]. 2008.

[3] 杨世颖, 周健, 张丽,等. 我国化学药物晶型研究现状与进展[J]. 医药导报, 2019, 38(02):177-182.

[4] 肖燕, 王静康, 尹秋响,等. 固体药物晶型定量分析方法[J]. 石油化工, 2015, 44(1):11-18.

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原标题： 新阳唯康带您探索药物晶型稳定性研究