上海交大3篇NEJM聚焦生物制剂: 后生物制剂时代已经到来

3篇NEJM聚焦生物制剂

7月17，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科叶霜团队在《NEJM》发表通信文章: “Tofacitinib in Amyopathic Dermatomyositis–Associated Interstitial Lung Disease”，证实托法替尼可显著改善MDA5阳性的早期阶段的无肌病型皮肌炎-间质性肺病。托法替尼（Tofacitinib) 是辉瑞公司开发的一种Janus Kinase (JAK) 抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病也有良好效果。

7月25日，上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科陈楠团队在《NEJM》背靠背发表 “Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis” 和 “Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis"，证实罗沙司他对于长期透析和未经透析的贫血患者均有良好的效果。罗沙司他（Roxadustat）是由FibroGen公司开发的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶 (HIF—PH) 抑制剂，通过刺激红细胞生成，调节铁代谢，降低铁调素。同时，罗沙司他已通过中国国家药品监督管理局（NMPA）优先评审批程序，在全球首发上市。

上述3篇NEJM文章中的关键药物托法替尼和罗沙司他均为生物制剂，标志着中国临床药物开发体系逐渐成熟，预示着未来会有更多的生物制剂临床试验首先在中国开展并在全球率先批准。

全球后生物制剂时代

目前，全球已进入生物制剂时代，并且逐步进入后生物制剂时代（Post-Biologic Era）。广义生物制剂广泛用于治疗各种慢性非传染性疾病，如动脉粥样硬化性心血管疾病，银屑病，类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和不同系统的肿瘤，如肺癌、黑色素瘤等。

生物制剂对于2019年十大健康威胁之心脏病能做出什么改变？Evolocumab，商品名为Repatha，是一种PCSK9抑制剂。2017年的《NEJM》发表的 “Evolocumab and Clinical Outcomes in Patientswith Cardiovascular Disease” 显示Evolocumab+他汀组较安慰剂+他汀组心肌梗死风险降低27％，卒中风险降低21％，冠脉血运重建风险降低22％。

20年前, 生物制剂成为逐渐成为全球焦点，现在生物制剂依然是全球各大顶级医学学术年会的焦点。但是，重心已经从第一代生物制剂转移到第二代甚至第三代生物制剂。其中，第一代生物制剂耐受或者失效后如何选择第二代或者第三代生物制剂，以及生物制剂应用后5年或者10年后的随访结果，逐渐成为热点。

以前谈“牛皮癣”色变，现在银屑病和银屑病性关节炎的治疗已经进入第三代生物制剂，第一代是TNF-α抑制剂，仅对部分患者有效；第二代是IL-12/23抑制剂，对部分TNF-α抑制剂无效的患者有效；第三代是IL-17A或者JAK抑制剂甚至可以消除部分患者所有的皮肤症状，延缓或者改善部分银屑病关节炎患者的骨关节病变。

改善疾病以无限趋近健康状态

一般人可能会认为生物制剂时万能的，可以治愈疾病；实际上生物制剂不是对每个患者都有效；即使有效也只是较传统治疗能更大程度上改善症状，甚至消除部分症状。全球新药上市的两大神刊《NEJM》《Lancet》发表的大部分药物的主要结局指标都是生物制剂相较于安慰剂对患者某个健康指标的改善是否有统计学差异，而不是恢复到发病前的状态。

Larotrectinib，商品名为Vitrakvi，是由Bayer和Loxo Oncology研制的第一个与肿瘤类型无关的 “广谱” 抗癌药。2018年《NEJM》发表的 “Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children” 显示Vitrakvi对于17种不同癌症治疗的总体有效率为75％。

生物制剂的作用在于人体出现疾病后使人体无限接近于健康状态。笔者在上篇文章中提到预期寿命由健康预期寿命和病态预期寿命组成，生物制剂改善或者延长的主要是病态预期寿命，或者使得患者疾病状态的生活质量接近于正常。

对于癌症的治疗，不能不提到最近很火的系列PD-1和PD-L1抑制剂。Imfinzi，药品名为Durvalumab，是一种PD-L1抑制剂，可以阻断PD-L1与T细胞上的PD-1和CD80的相互作用。2018年《NEJM》发表的 “Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC” 显示对于巩固治疗含铂同步放化疗后疾病尚未进展的局部晚期或不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，Durvalumab和安慰剂的中位无进展生存期分别为16.8 和5. 6个月。换句话说Durvalumab平均可以延长患者寿命11.2个月。

目前，糖尿病用药已成为仅次于肿瘤用药的第二大药品市场，DPP-4 、GLP-1 和 SGLT-2 等靶点糖尿病药物逐渐在临床上得到应用，降糖效果显著，低血糖风险低，不良反应少，患者几乎可以达到健康人的生活状态。

全球医疗支出再创新高

图片来源：2019 Global Life Sciences Outlook

今年德勤发布的《2019 Global Life Sciences Outlook》指出，全球医疗保健支出复合年增长率预计在2018-2022年将达到5.4％，较2013 –  2017的 2.9％显著提高；全球医药支出2022年预计将达到10.059万亿美元，2024年预计达到1.2万亿美元。生物制药尤其是生物制剂的成功为全球公共医疗服务带来越来越多的挑战。尽管生物仿制药和新的医疗支付方式有望降低医疗支出，但是生物制剂的迭代和人民对于健康生活的追求似乎没有终点。 新的治疗方法一方面为许多严重疾病提供新的希望，但另一方面需要支出较传统治疗方法更高的经济成本。临床医生面临着向患者提供新治疗方法和医疗保健机构基于成本效益的财政限制矛盾；患者面对着追求最大限度改善健康和日益增加的医疗支出的矛盾。

参考资料

1. Chen Z et al, N Engl J Med. 2019 Jul 18;381(3):291-293

2. Chen N et al, N Engl J Med. 2019 Jul 24

3. Chen N et al, N Engl J Med. 2019 Jul 24

4. Sabatine MS et al, N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.

5. Drilon A et al, N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739

6. Antonia SJ et al, N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350

7. Chatterjee S et al, Lancet. 2017 Jun 3;389(10085):2239-2251.

8. Biological therapies: how can we afford them?

9. 2019 Global life sciences outlook Focus and transform| Accelerating change in life sciences