肾移植的缺血再灌注损伤：肾小管上皮细胞的3条关键信号通路

肾缺血再灌注损伤(IRI)是临床医生在肾移植手术中面临的重要临床挑战。IRI导致肾小管上皮细胞(TEC)功能丧失，导致急性肾损伤、移植功能延迟、急性和慢性器官排斥反应的发生。

过去十年的研究极大地提高了我们对IRI相关分子通路的理解，并确定了潜在的干预药物靶点和预后生物标志物。将这些研究成果转化为新的治疗方法，最终可能会改善肾移植受者的移植功能和临床结果。

图1：TLR4被不同的配体激活的示意图

IRI中发生的分子和细胞机制是复杂的，包括氧化损伤和先天免疫系统的激活。在肾小管上皮细胞（TECs）中，与IRI相关的特别信号是TLRs、S1P受体和HIFs这3条关键信号通路。

从生理学的角度来看，这种内在的通路复杂性在体内有许多优势，可以整合分子信息、促使细胞反应的特异性以及将此反应放大。在IRI的条件下，除了影响单个受伤的TEC外，这些原炎症级联通过上调趋化因子和细胞因子，促进白细胞的募集和触发血管扩张，对周围微环境具有不同的调节作用。因此，IRI的发生和发展又可以反过来促进IRI的恶化。而TEC信号通路具有显著对细胞内和细胞间的影响作用，是改善IRI的重要靶点。

如上图1所示为TLR4被不同的配体激活的示意图，其中不同的配体包括：细胞外基质（ECM）成分，热休克蛋白（HSPs），非组蛋白色谱结合蛋白高迁移率基团box 1（HMGB1），病原体相关分子模式分子（PAMPs），损伤相关分子模式分子（DAMPs）。

TLR4激活到引起炎症主要有2条途径：其中一条是MyD88相关的通路，即MyD88导致IRAK4和IRAK1激活，然后通过泛素化结合系统互作导致TRAF6被激活，再导致TAKI被激活，而这会上调AP-1和NF-kB的表达，进而上调促炎基因的表达；而另外一条通路则是通过TRIF—IKKε—TBK1—NFκB—促炎基因表达和TRIF—IKKε—TBK1—IRF3—促炎基因表达来实现的。

图2：在炎症过程中，血小板、内皮细胞和白细胞释放的S1P会激活S1P1受体，从而刺激管状上皮细胞中MAPK和P13K (Akt)通路

HIF因子(两种亚型：HIF-1和HIF-2)是调节多种转录靶点表达的转录因子，在肾功能中起重要作用。它们是异二聚体分子，每个异二聚体分子由一个感氧亚基和一个本构表达的b亚基组成。HIFs在缺氧时稳定表达，促进对低氧条件的适应性。

因此，它们在缺血-再灌注信号通路中具有重要作用。对HIF-1和HIF-2调控通路进行表征，对于理解细胞间IRI具有重要意义。HIF的主要调节因子包括活性氧(来自各种来源)、von Hippel Lindau和PHD蛋白。蛋白的泛素化和降解作用在HIF调控中起重要作用。其中von Hippel Lindau蛋白和PHD蛋白（PHD1、2、3）就是会出现这种情况而发挥作用的。

在常氧状态下，HIF与von Hippel Lindau和PHD蛋白结合，然后这个复合体出现泛素化作用，导致蛋白降解。缺氧时，PHD酶失活，导致降解终止，进而使HIF积累并稳定表达。

迄今为止，围绕肾IRI通路的大多数研究基础来自于分离检测啮齿动物模型中的mRNA或蛋白表达的。很少有研究人员研究这些干预措施对移植的影响，因此需要对这些模型进行进一步研究，以确定以理论IRI炎症级联为靶点是否能改善移植功能。未来的研究将进一步了解microRNA作为细胞信号干预的一种特殊工具的潜力。TLR抑制剂的研究显示了巨大的前景，尤其是目前正在进行肾移植临床试验的TLR2抑制剂。

文章来源：Kidney International

https://doi.org/10.1016/j.kint.2018.10.009

IF:8.43

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