STING蛋白的结构阐明了炎症的关键调节因子

免疫系统的一个分支，称为先天免疫，通过识别病原体的一般特征，在宿主防御中起着关键作用。STING蛋白是一种跨膜蛋白，通常位于内质网上，是调节固有免疫的关键因子。Shang等和Zhang等人日前在《自然》杂志上撰文报道了STING的全长结构，包括STING与激酶蛋白TBK1的复合物，后者启动了STING激活时触发的下游信号通路。

细胞质中双链DNA的异常存在是激活STING的一个强有力的危险信号。如果cGAS酶感知到这样的DNA，它就会生成分子cGAMP;当它与STING结合并激活STING时，信号级联就开始了，甚至会改变基因的表达，从而产生原始的炎性分子。这种防御机制的异常可以支持一系列的情况，包括癌症、自体炎症综合征或神经退行性疾病。因此，STING是一种很有前途的药物靶点，但要使这种努力获得成功，了解STING活性是如何调控的是至关重要的。

之前的研究已经阐明了STING的胞质结构域如何与cGAMP相互作用，以及STING激活后下游信号ling事件如何被触发。例如，cGAMP结合到一个v形的口袋，这是由两个螫刺蛋白的细胞质结构域形成的二聚体，在经历了构象变化后，螫刺被运送到一个称为高尔基复合体的细胞器，在那里它招募TBK1。尽管有了这些进展，但cGAMP结合如何导致STING激活并促进随后的下游信号事件仍是未知的。

Shang和他的同事利用低温电子显微镜(cryo-EM)技术，生成了没有cGAMP结合的全长人刺和有cGAMP结合和没有cGAMP结合的全长鸡刺的近原子分辨率结构。在没有cGAMP结合的情况下，每个STING蛋白的不同结构域之间以及两个不同STING蛋白结构域之间的相互作用稳定了STING二聚体。

跨膜螺旋通过连接器元件连接到cGAMP结合域，连接器元件由连接器螺旋和连接器环路组成，连接器环路在两个STING蛋白之间形成交叉点。在cGAMP绑定状态下，连接器元素和每个子单元的cGAMP绑定区域展开，导致cGAMP绑定域旋转180°(图1)。这种移动可能是由cGAMP发起的，它可能会将connec- tor元素和cGAMP绑定域的交界处推开。STING的一些致病突变发生在这个结合部，这表明即使在没有cGAMP的情况下，这些突变也可能导致这种旋转。

Shang等人生成的cGAMP结合STING的深冷数据提供了一些有趣的线索，关于这种展开和180°旋转如何触发STING激活。在活化的cgamp结合状态下，STING二聚体紧密地排列在脂质膜中。该二聚体可以与相邻的二聚体连接，这些连接通过在其接口处连接该二聚体的环路来稳定。作者的模型表明，在没有cGAMP结合的情况下，这个接口环的方向将会阻止相邻的STING二聚体之间的紧密结合。当cGAMP不结合时，连接器元件可能稳定了界面环的抑制方向，这表明连接器元件在cGAMP结合上的重新排列可以促进四聚体化，并与STING活化有关。作者观察了活性毒刺四聚体的形成，并认为活性毒刺的低聚体可能比这更大。

Zhang等人研究了STING与TBK1的相互作用。他们的低温电子显微镜数据显示，TBK1蛋白的二聚体位于STING二聚体cgamp结合域的顶部。STING和TBK1之间的这种相互作用是由STING羧基末端的8个氨基酸残基的进化保守延伸介导的，这是STING早期结构中不可见的蛋白质的一部分。STING的这个c端部分通过一个灵活的链接器区域被栓在cGAMP结合域上，使得STING和TBK1可以采用不同的相对方向，并且独立于cGAMP是否结合STING而相互作用。这表明cGAMP结合促进STING与TBK1相互作用可能是间接的;它可能强制一个寡聚态的刺或启动刺向高尔基复合体的运动。

TBK1复合物中STING的结构表明，TBK1激活所必需的TBK1自磷酸化(一个磷酸基被另一个TBK1加到一个TBK1上)不能被TBK1的二聚体伙伴car- out。此外，虽然活化的TBK1使STING磷酸化，但结构信息表明，STING上的磷酸化位点可能位于与STING二聚体结合的TBK1二聚体的催化域之外。在一起,这些特性见sub -武功,一个复杂的一个刺二聚体和一个TBK1二聚体将无法使磷酸化组成蛋白质,并支持一个模型齐聚反应的激活刺导致邻国TBK1二聚体的磷酸化,邻国刺,反过来,使磷酸化分子。作者推测，TBK1和STING相互作用的可能ori取向的灵活性可能有助于这一激活过程。

Shang、Zhang和他们各自的同事已经突破了跨膜蛋白高分辨率低温电子显微镜的极限。解决这种蛋白质复合物的结构和大小是一个主要的挑战，但他们的成功可能会促使其他人尝试解决同样大小(约80千吨)跨膜蛋白质复合物的低温电磁结构。

从作者的研究中得出的结构模型可能有助于调查，以寻求有关STING功能的其他问题的答案。例如，调节刺痛从内质网向高尔基体运动的机制尚待确定。STING还具有不需要TBK1活性的功能，包括启动一种称为自噬的降解过程，而这种过程是如何控制的还不完全清楚。此外，通过精确定位蛋白质区域，这些结构对药物发现过程中可能提供精确操纵STING活性的靶向性机会，肯定是有用的。这样的努力可能会导致针对人类疾病的针刺疗法。

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