MAH制度3年试点期限将近 看大药企如何多元选择

2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），揭开我国深化药品监管制度改革的大幕，药品上市许可持有人制度随之被纳入改革范畴；2015年11月，十二届全国人大常委会第十七次会议决定授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点，试点期限至2018年11月4日；2016年6月，国务院办公厅正式发布《药品上市许可持有人制度试点方案》（国办发〔2016〕41号），试点工作全面启动。

此前，我国对国产药品实行上市许可与生产许可合一的“捆绑”管理模式。该模式发端于计划经济时代，适用于仿制药的监管，在一定历史时期发挥了重要作用。但是随着市场经济的勃发和国产创新药的崛起，既有监管模式已不能适应需求变化。如清华大学法学院教授王晨光所说，药品上市许可持有人制度，正是我国药品注册制度改革的突破口。

作为国际社会普遍采用的药品管理制度，药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度是指将上市许可与生产许可分离的管理模式，允许药品上市许可证明文件的持有人自行生产药品或委托其他生产企业生产药品。

政策梳理：试点地区的标准动作和自选动作

按照国务院办公厅印发的《药品上市许可持有人制度试点方案》，MAH申请人和持有人包括药品研发机构、药品生产企业、药品研发人员，试点药品范围包括新药和仿制药。

基于国家试点方案框架指引，10个试点地区自2016年7月以来陆续发布MAH制度实施方案，并不断在探索过程中明确具体细则。

在具体工作上，扶持重点企业、培育重点品种是各试点地区的统一策略，围绕地区不同特点，对不同环节和领域的重点倾斜是各地基于地区整体发展规划和现有资源能力的因地制宜之选。

以河北省为例。与其它试点省市相比，河北省的药品研发能力较弱，独立的研发机构较少，但其生产能力较强，闲置产能也较多。据河北省食药监局注册处处长管景斌介绍，河北省无菌制剂的闲置产能接近70%，口服固体制剂的闲置产能接近50%；同时，随着京津冀一体化和北京非首都功能疏解工作的推进，河北省进行受托生产的优势越发明显。因此，对于河北省而言，解决跨省委托生产问题，建立跨省委托生产制度，是其工作重点和发展侧重。

再以江苏省为例。作为我国的医药大省和医药强省，江苏医疗产业资源丰富，产业结构较为完善，尤其是生物医药企业发展势头良好，近两年来创新药申报数量均可达全国的1/3左右。因此，MAH制度的试点，对于江苏省而言，意味着优化产业结构，完善产业体系，释放更大效能，提供助燃动力，政府、产业和企业界都表现踊跃。据江苏省食药监局注册处处长王宗敏介绍，苏州工业园区特设立5000万元的药品上市许可持有保障金，泰州中国医药城则在招商优惠和保税补贴方面提供特殊支持。

但具体到江苏省下辖各市，则由于资源能力不同而各有发展侧重。作为药明康德起家之地的无锡市马山区，正借着药明康德的“风头无两”，借着药明生物的研发力量，以MAH制度广纳具有研发能力和实力的企业入驻，着力打造生物医药产业集群。

试点成效：多重利好下的摸索前进

试点工作启动后，山东省迅速打响第一枪。

按原CFDA规定，试点各省遴选的试点品种，如符合优先审评审批条件，可申请纳入优先审评审批；对于仿制药而言，药品批准文号持有人在报送通过一致性评价申请时，可以一并申请成为持有人。这意味着申报MAH试点品种的药物，可大大提高上市速度。

山东省食药监局在MAH制度试点文件中亦表示，“将加强服务指导，开通绿色通道，全程跟踪服务，加快办理药品上市许可相关事项”。

在此背景下，齐鲁制药有限公司（下称齐鲁制药）的吉非替尼首仿药率先获益，成为首个MAH试点落地品种。该品种的上市可打破进口药企的市场垄断，降低抗癌药物价格，提高国内肺癌患者用药可及性。不过，对于作为申请人兼持有人的齐鲁制药是选择自己生产，还是委托其它厂商生产，健康界试图采访却未获回复。

作为全国第一家全品种取得药品上市许可持有的企业，广州白云山奇星药业有限公司（下称奇星药业）的故事，堪称“MAH制度下75个中药品种的原地复活”。

2015年12月31日，白云山（600332）发布公告称，奇星药业所在厂区被纳入广州美术馆、广州科学馆建设政策性征拆范围，截至公告日收到拆迁补偿款20亿元。钱到位，厂要迁，但如何保证75个中药品种不在一夜之间全部停产？

根据原SFDA于2013年发布的38号文，奇星药业有两种选择：药品生产企业整体搬迁或被兼并后整体搬迁的，原址药品生产企业的药品生产技术可转让至新址药品生产企业；兼并重组中药品生产企业一方持有另一方50％以上股权或股份的，或者双方均为同一企业控股50%以上股权或股份的药品生产企业，双方可进行药品技术转让。

但是，以上两种方案都需要至少3年周转，75个中药品种仍然面临漫长的冬眠期。在冬眠期内，患者如何用药？员工如何生存？企业如何维持？

就在奇星药业左右为难之时，MAH开始试点，广东省成为试点地区之一。

按照《药品上市许可持有人制度试点方案》要求，试点行政区域内，药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的药品可以申请MAH。奇星药业所处窘境获得突破口。

政策东风之下，奇星药业只需申请成为以上75个中药品种的MAH，即可委托其他符合条件的企业进行生产，既能完美避开冬眠期，还能减少不必要的资金投入，并可增加产能、提高效率。

至于奇星药业如何选择生产企业，目前尚无定论，但75个中药品种的市场潜力，必将为效能过剩的生产企业带来新的发展机遇，盘活现有市场资源。

作为集团持有模式的先锋探索者，复星医药、恒瑞医药、上海医药都通过MAH制度成为相应药品的持有人，并委托子公司进行生产，既明晰了企业集团内部的法律责任，又可在集团内部整合生产资源，同时避免重复申报批准文号和重复建设。

值得一提的是，四川省食药监局向四川新开元制药有限公司（下称四川新开元制药），发放了MAH试点品种奖励资金150万元。

《四川省人民政府办公厅关于开展药品上市许可持有人制度试点工作的实施意见》明确指出，“对获得全省前10位持有人的申请人，省财政一次性给予适当奖励；各市（州）人民政府可根据实际情况予以激励。”

因此，当四川新开元制药于2017年11月21日成为四川省首个药品上市许可持有人后，政府奖励随之而来。

但截至健康界发稿，四川省尚未出现第二个MAH试点品种，这或许与该地区的药企生存结构有关。

在MAH试点工作中，较为突出和活跃的地区有上海市、江苏省、广东省。

以上海为例。由于土地成本高且资源稀缺，上海地区的药企研发实力较强，但新药技术的产业化生产能力较弱，所以上海医药产业技术成果外流问题十分严重。MAH制度的试点，为上海市的医药产业发展提供了新的机遇，因此，无论是政府部门还是研发企业都十分积极。如复星医药总裁兼CEO吴以芳所说，上海MAH制度试点工作有利于生物医药成果本地产业化，为有效解决大批创新型中小企业科技成果产业化问题提供新途径，并能吸引更多国内外新药创制项目和研发企业落户上海，在当前上海大力实施创新驱动发展战略、加快建设具有全球影响力的科技创新中心的背景下，进一步推动上海生物医药产业走向高端化、国际化。

而在这些行动活跃的地区内，又属药企扎堆的科技园区反应最为热闹，如上海张江高科技园区（下称张江），江苏省的苏州工业园区、泰州中国医药城等。

2018年4月，198个药品通过MAH制度落户张江，其中包括36项全国独家品种。此前，张江已有11家企业的16个新药品种参与MAH制度试点，试点企业数量占全市的69%，试点品种数量占全市的64%。健康界获悉，本次198个MAH试点药品均由北京亚东生物制药有限公司委托上海天慈国际药业有限公司进行生产，与此同时，天慈国际在张江投资建设的生物医药成果转化基地即将竣工投产。

江浙沪三地基于对医药产业的共同热情，加上唇齿相依的地理位置和资源互补的良好基础，在MAH制度方面亦进行了协作探索，以助推长三角生物医药产业高质量集群发展。据健康界了解，《江浙沪药品上市许可持有人跨省委托监管规定（讨论稿）》正在商榷定稿中。

挑战待破：监管、保险与两票制

历时近3年，各试点地区已探索出不少经验。

例如，江苏尝试搭建供需信息平台，推进持有人和受托企业交流合作。

作为该信息平台上首批注册的生产企业之一，药品的自研自产是华北制药股份有限公司（下称华北制药）此前的主要业务模式。基于国家和各试点地区推行MAH的政策号召，考虑到企业仍有富裕产能需要释放，华北制药在过去一年来将受托生产业务提上日程。

“MAH制度试点以后，我们可选的合作方式更加多元化，这对产能较大的企业而言是个新机遇。”华北制药新制剂分厂对外合作办公室主任王燕燕对健康界介绍道，企业在过去一年积极对外宣传和联络，以更好接洽受托生产的药品项目。

截至今年5月，华北制药已签订5个试点品种的受托生产协议，相关剂型包括片剂、滴眼剂、注射剂等。

王燕燕还透露，在项目遴选上，华北制药首先会考虑其与企业自有研发项目的方向是否一致或互补，其次会考量该项目的市场前景。同时，华北制药还出台了公司内部的MAH相关管理规定，以规范合作流程和标准。

再如，上海市设立试点药品的风险救济资金，对注册在张江高科技园区核心区内的持有人和受托生产企业，提供风险救济保障，并为企业购买商业责任险提供保费补贴。

保险是MAH制度推行的重要节点。按国务院办公厅《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》，科研人员申请药物临床试验的，应在临床试验开展前，向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同；药品研发机构或者科研人员申请成为持有人的，应在药品上市销售前，向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同；对于注射剂类药品，应当承诺在药品上市销售前提交保险合同。

MAH制度下，保险为何显得如此重要？

北京中卫保险经纪有限公司执行董事曹丽君介绍道，首先，持有人的责任承担能力发生重大变化。“此前，持有人是药品生产企业时，出现重大药损事件后，手握重资产的药品生产企业能确保有足够资金用于事故赔偿。但MAH制度下的持有人主打轻资产的特点，责任承担能力变弱。”其次，持有人的责任模式发生重大变化。传统的药品监管体系下，药品在不同阶段由不同主体承担法律责任，但是MAH制度下的持有人需对药品全生命周期进行统一管理，“以前是大家各管一段，现在由一个主体来总体担责，所以责任模式发生了重大变化，持有人承担的风险也大大提高。”

于是，在推进MAH制度的过程中，对持有人的风险管理成为突出命题。

与此同时，由于持有人在将研发、临床、销售等阶段性工作委托给相应企业时，会将质量控制和风险管理等责任进行一定程度的让渡，因此，风险管理还意味着要对各个阶段、不同主体所面临的风险进行把控，而这一前提是持有人和受托企业进行责权利的清晰划分，同时持有人仍是药品全生命周期的责任主体。

而在药品完成前期研发和临床试验，最终推向市场以后，MAH制度与两票制如何衔接又成为一个新问题。

“我们与合作方在洽谈过程中，会讨论选取何种开票方式。”王燕燕表达了对于MAH制度和两票制的衔接困惑。

北京市汉中律师事务所的律师朱明认为，当MAH持有人没有相应的销售人员时，其必然需要委托CMO（合同加工外包，Contract Manufacture Organization)、CSO（合同销售组织，Contract Sales Organization）等机构，那么，“两票制”应如何认定，实际取决于经销商所在省份的制度设定。

以江苏为例。《江苏省公立医疗机构药品采购推行“两票制”实施方案（试行）》中明确提出“MAH例外”条款，亦即“不具备药品经营资质的药品上市许可持有人，委托生产并代为销售的药品生产企业或委托代为销售的药品流通企业，可视同生产企业。”这无疑是对MAH制度的利好支持。同时，朱明也说道，具体操作过程中，仍有许多复杂情况出现，需要政策进一步明晰，也需要依据具体情况而定。

王宗敏对此表示，“这就是我们所说的相应政策衔接问题。也正因如此，才要先在各地试点推进MAH制度，以此唤醒药品监管制度整体的转变。”

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