肿瘤与心血管治疗最新见解（三）：注意了！癌症ICI疗法或导致动脉粥样硬化…

在上一篇文章当中（点击跳转链接），笔者对癌症ICI（免疫检查点抑制剂）相关心肌炎的临床诊断、治疗及管理流程进行了小结。我们已知，目前ICI应用十分广泛，可作为单一药物也可与小分子靶向药物、化疗药物等传统治疗癌症的药物联合使用。因此，ICI相关的心脏毒性复杂性也大大增加，早期检测和及时干预，包括停止使用免疫检查点抑制剂和启动类固醇激素治疗对于避免患者的发病率和死亡率升高至关重要。

2021年3月，美国爱因斯坦医学院的学者在JACC杂志上发表了一篇专家意见，总结了与ICI相关心脏毒性的流行病学、诊断流程及治疗策略。这一项研究有望为ICI相关心血管病患者提供具有最新循证医学的心血管护理，降低相关死亡率、提高治疗有效率¹。

图1: The Evolving Immunotherapy Landscape and the Epidemiology, Diagnosis, and Management of Cardiotoxicity

ICI疗法可导致各类心血管事件，警惕心包积液的发生

除心肌炎外，ICI疗法还存在许多潜在的心脏毒性报道。根据目前ICI疗法的临床试验及实际应用总结出ICI相关的心脏毒性主要包括：

（1）心律失常：通常与心肌炎有关，表现为AF、SVT、VT、传导阻滞；心电图有相应改变；针对基础性心肌炎的治疗，使用抗心律失常药，置入起搏器；预后未知。

（2）心肌病：心衰（水肿、呼吸困难、容量负荷过重）、Takotsubo（类似ACS的急性心肌病，急性可逆性LV收缩功能障碍）；BNP升高；可使用利尿剂、皮质醇、β受体阻滞剂治疗；预后未知。

（3）心包炎/心包积液：呼吸困难、心包压塞引起的低血压；心包积液细胞学检查以淋巴细胞为主无恶性细胞；预后尚未确定。

（4）血管炎：表现为颞动脉炎引起的视力障碍、多肌痛、风湿病引起的周身不适以及脑血管炎预后相对较好，死亡率约6%。

图2: ICI疗法可导致各类心血管事件

然而，有报道称，与整个数据库相比，ICI治疗后心包疾病和血管炎（包括颞动脉炎）实质上存在过度报告的情况，同时，心包炎和心包积液的严重性也未被充分认识。有学者认为，若整合未报告/未充分治疗的患者，该类心脏毒性的死亡率可能高达13％²。同时，临床医生也不必过度“紧张”， ICI给药后出现的心包积液症状，需要进行心包穿刺情况并不多见。一般认为，心包症状的出现可能与细胞毒性T细胞浸润心包相关，患者在糖皮质激素辅以心包引流等治疗后可好转³。

另外，心律失常可与左心收缩功能不全合并或单独出现，患者可发生心房颤动、室上性或室性心动过速等心律失常，传导阻滞十分常见，且常进展至完全性传导阻滞，甚至发生心脏骤停，尸检可见淋巴细胞浸润窦房结及房室结。

ICI治疗或增加动脉粥样硬化的风险这一假说是否成立？

实际上，ICI疗法问世至今，临床应用日趋广泛，适用的癌症类型越来越多。目前ICI主要的作用靶点包括PD-1、PD-L1及CTLA-4，相关的动物及细胞研究结果一致表明，上述免疫检查点是动脉粥样硬化过程中重要的负向调控因子。然而, 对于ICI是否通过抑制上述关键靶点从而导致动脉粥样硬化进展及相关心血管事件增加，现有的基础/临床研究结果及影像学资料间仍存在矛盾。

基础研究显示，用ICIs治疗Ldlr-/-小鼠，6周后诱导T细胞的活化及血管内皮活化，小鼠体内发生了由T细胞驱动的炎症反应而加速了动脉粥样硬化的发展，同时对比对照组小鼠，治疗组小鼠出现更大的坏死核心区域。另外，在一项临床研究中，10例黑色素瘤合并动脉粥样硬化患者中，接受ICI治疗6周后尽管斑块大小未受影响，但血管斑块已发展成基于淋巴样的炎症表型，并观察到内皮细胞的激活增加⁴。

2020年12月，一项发布在Circulation杂志上的大型临床研究，探索了使用ICI疗法后，使用他汀类药物进行预防性治疗是否可以降低患者的心血管风险。

图3: Association Between Immune Checkpoint Inhibitors With Cardiovascular Events and Atherosclerotic Plaque

通过配对队列研究，随机1:1各纳入2842例患者，病例组和对照组在年龄、肿瘤类型、既往心血管事件病史以及他汀类药物使用等方面无显著差异。接受ICI治疗的患者发生动脉粥样硬化相关心血管事件的风险是对照组的3倍（HR, 3.3 [95％CI，2.0-5.5]；P <0.001），各次要结局的发生风险亦相似。病例交叉研究结果提示，接受ICIs治疗前、后两年内心血管事件从每100人年发生1.37例增加至6.55例（HR, 4.8 [95％CI，3.5-6.5];P <0.001）。

图4: 比较ICI治疗前后2年的心血管事件

影像学亚组研究发现，接受ICIs治疗后患者主动脉的斑块总体积进展速度是治疗前的3倍多（治疗前每年进展2.1％；治疗后每年进展6.7％），而在接受ICIs治疗的同时使用他汀类或类固醇激素可以使斑块进展的速度减慢。

简而言之，尽管存在相互矛盾的研究结果，但目前科学界多认为接受ICIs治疗的患者会使动脉粥样硬化心血管事件风险增高，机制上可能通过增加动脉粥样硬化斑块发展所致，而同时使用他汀类或糖皮质激素会使斑块进展降低50%。因此临床应考虑在ICIs治疗前、治疗中和治疗后优化心血管危险因素并提高对心血管危险的认识。

小结

免疫疗法已经改变了癌症治疗的格局，随着新型疗法越来越广泛地应用于更广泛的癌症，我们对与癌症免疫疗法有关的心脏毒性的理解必须提高，才能更好的保护患者的生命健康。

肿瘤心脏病学亚专科的诞生推进了医学研究的深度聚焦。如何预防抗肿瘤药物的心脏毒性，如何更好地识别心脏毒性高危因素，寻找中国人群心血管毒性的易感基因，建立并在临床实践中逐步优化抗肿瘤治疗相关心血管毒性风险预测模型是亟待解决的问题⁵。目前多建议临床上拟接受ICI治疗的肿瘤患者，尤其广泛使用PD-1抑制剂患者，应进行全面的心血管风险评估，密切监测斑块进展，并优化预防性使用他汀类或类固醇类药物治疗。

值得提醒的是，对ICI治疗的癌症患者的心血管评估，应注意以下几点：

（1）对于正在接受 ICIs 患者有新发心血管症状，应考虑心肌炎为主要诊断；

（2）ICI 相关性心肌炎的发病率和死亡率较高；

（3）初步检查应包括心电图、心脏标志物、超声心动图(有整体纵向应变)和心脏磁共振成像。

（4）ICI 相关性心肌炎的一线治疗，应继续应用 ICI, 同时应用糖皮质激素进行免疫抑制。

参考资料：

1. Zhang L, Reynolds KL, Lyon AR, Palaskas N, Neilan TG. The Evolving Immunotherapy Landscape and the Epidemiology, Diagnosis, and Management of Cardiotoxicity: JACC: CardioOncology Primer. JACC CardioOncol 2021; 3(1): 35-47.

2. Jain V, Mohebtash M, Rodrigo ME, Ruiz G, Atkins MB, Barac A. Autoimmune Myocarditis Caused by Immune Checkpoint Inhibitors Treated With Antithymocyte Globulin. J Immunother 2018; 41(7): 332-5.

3. Fernandez DM, Rahman AH, Fernandez NF, et al. Single-cell immune landscape of human atherosclerotic plaques. Nat Med2019; 25(10): 1576-88.

4. Bar J, Markel G, Gottfried T, et al. Acute vascular events as a possibly related adverse event of immunotherapy: a single-institute retrospective study. Eur J Cancer 2019; 120: 122-31.

5. 刘斌亮, 马飞, 曾益新. 肿瘤患者抗肿瘤治疗相关心血管毒性的易感基因及风险预测模型. 中华肿瘤杂志 2020; 42(10): 838-42.