肿瘤与心血管治疗最新见解（二）：癌症ICI疗法相关心肌炎诊治进展

在上一篇文章当中（点击此处跳转），笔者对癌症ICI（免疫检查点抑制剂）疗法以及ICI相关心肌炎的流行病学进行了概述。然而，目前我们对于ICI相关心肌炎的真实发病率目前尚不清楚，因此，对ICI相关心肌炎的诊断、监视和治疗非常重要。

2021年3月，美国爱因斯坦医学院的学者在JACC杂志上发表了一篇专家意见，总结了与ICI相关心脏毒性的流行病学、诊断流程及治疗策略。这一项研究有望为ICI相关心血管病患者提供具有最新循证医学的心血管护理，降低相关死亡率、提高治疗有效率。

图1: The Evolving Immunotherapy Landscape and the Epidemiology, Diagnosis, and Management of Cardiotoxicity

ICI 相关心肌炎的诊断技术

需要注意的是，ICI相关心肌炎的症状，许多情况下可能是非特异性表现，包括无症状肌钙蛋白升高、呼吸困难、肌痛、心悸、胸痛、下肢水肿、胸闷等。症状严重时，患者甚至可能出现心源性休克、完全性心脏传导阻滞、顽固性室性心律不齐或心脏骤停等重症心血管事件。

那么，导致ICI相关心肌炎诊断困难的原因是什么？临床当中认为有以下几点：一是由于ICI疗法的相关药物（如PD-1/PD- L1抗体）是相对较新的药物，其产生心脏毒性或不同于传统药物的毒副反应，极易被忽略；二是许多常见的心脏毒性反应，如急性心肌梗塞和缺血性心力衰竭与暴发性心肌炎症状相似，只有通过进一步的诊断测试才能区分。

目前，ICI相关心肌炎的常用诊断测试包括心电图(ECG)、超声心动图、生物标志物、心脏磁共振（CMR）成像和心内膜心肌活检（EMB）。

1、心电图

众所周知，ECG是一种便宜、可广泛使用的技术，在症状出现后可立即进行检测。心电图异常在ICI相关心脏毒性中十分常见，如传导异常、弥漫性T 波倒置、ST-T变化、心律失常等，灵敏度及特异度有限，但其对识别完全性传导阻滞、室性心动过速等心律失常的作用毋庸置疑。但正常心电图并不排除心肌炎的可能。一项研究显示，在35名ICI相关性心肌炎患者中，有89％的患者心电图异常¹。

2、生物标志物

目前认为，肌钙蛋白和B型利钠尿肽（BNP）对于心肌炎的诊断和预后有重要意义。有研究指出，大于90％的ICI相关心肌炎患者的肌钙蛋白升高，66％患者BNP升高¹。这些数据提示，在疑似病例中检测血清心脏生物标志物具有重要价值。然而，临床上有许多患者可能出现肌钙蛋白轻微升高，在这种情况下，就需要在ICI开始之前进行肌钙蛋白的基线测量。

3、超声心动图

超声心动图具有广泛的实用性、便携性和简易性，是评估ICI相关心肌炎的一线无创影像学检查。数据显示，仅有不到50%的ICI相关心肌炎患者出现左室射血分数(LVEF)下降，其中部分患者表现为严重左室收缩功能异常(LVEF＜35%)，可能有节段室壁运动异常、弥漫性左室收缩功能减退、心腔扩大或室壁增厚等改变。此外，无论LVEF是否正常，ICIs相关心肌炎患者中整体长轴应变均明显下降²。在ICI相关心肌炎中，心室壁运动异常，舒张功能指数，心包积液和瓣膜功能尚未得到广泛研究，是未来研究的重要方向。

4、CMR成像

CMR是诊断和预测其他病因心肌炎风险的金标准。CMR依据Lake Louise标准对心肌炎进行诊断，采用更为精确的组织学特征，来判断晚期钆增强(LGE)和心肌水肿³。在一项对103例ICI相关心肌炎患者的回顾性研究中发现，仅48％的患者存在LGE ，28％的患者发生定性水肿⁴。这些数据提示要谨慎依赖LGE或定性T2-STIR方法来排除ICI相关心肌炎。

5、EMB

EMB仍然是诊断心肌炎的金标准，但由于该技术存在一定程度上的侵袭性和潜在的并发症（总发生率1％至6％），EMB很少被作为一线测试使用。

ICI 相关心肌炎的诊断流程

在开始ICI治疗后（尤其是在3个月内）出现新的心脏体征或症状，或者最近使用ICI的患者中，应将心肌炎视为主要的不良反应，并进行诊断。建议检查心电图、肌钙蛋白、BNP和超声心动图作为初始检测，这些诊断使用广泛并且对心肌损伤敏感。对于病情不稳定的患者应进行心脏导管检查、血流动力学评估、EMB等来确认或者排除ICI相关心肌炎。病情稳定的患者应排除急性冠状动脉综合征（ACS），并通过参数映射获得心脏磁共振（CMR）影像。如果CMR正常，但仍存在持续的临床症状，建议进行EMB来确诊。

图2：ICI相关心肌炎免疫诊断算法

如何对可疑患者进行筛查与监视？

当患者可能因ICI治疗而具有心脏毒性的风险时，筛查和监视非常重要，但是目前缺乏最佳筛查和监测方法的数据。接受ICI治疗后患者出现以下一种或多种情况时需警惕心肌炎发生可能：1)无法用其他原因解释的新发症状，如胸痛、呼吸困难、心悸、下肢浮肿和不明原因心源性休克等；2)与基线比较，心脏损伤生物标志物明显异常；3)心电图出现新发的各种类型传导阻滞、ST-T改变、QRS波群增宽或心动过速等；4)超声心动图新出现节段运动异常、左室壁增厚或心室扩张或LVEF下降等。

ICI 相关心肌炎的治疗策略

目前，关于ICI相关心肌炎治疗方案的前瞻性研究数据有限，一些基于临床研究的方法为ICI相关心肌炎的治疗提供了一些初步指导。治疗的关键是停用ICI，启用糖皮质激素（甲泼尼龙）。糖皮质激素治疗是ICI相关心肌炎治疗的首选及核心方案，早期、足量的糖皮质激素有助于改善心肌炎预后。通过治疗，大部分患者的症状、体征能够得到缓解，但也需要注意糖皮质激素治疗带来的副作用⁵。

对于糖皮质激素治疗无效的患者，可尝试给予免疫调节治疗药物进行治疗。目前应用于ICI相关心肌炎治疗的免疫调节药物有阿巴西普、阿仑单抗、英夫利昔单抗、抗胸腺细胞球蛋白（ATG)、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)等。ATG获得多个指南或共识推荐作为ICI相关严重心肌炎的附加治疗方案⁶。除药物治疗外，也可用非药物手段进行治疗，如通过血浆置换和淋巴细胞清除支持治疗⁷。

图3：ICI相关心肌炎临床管理

结语

ICI在恶性肿瘤中的广泛应用为肿瘤患者带来新的希望。但随着临床运用的增加，ICI 出现了免疫相关不良反应（irAEs）。irAE是一种延迟性反应，部分患者停药数月甚至数年才表现出来，因此，免疫治疗前需完善相关检查以评估其发生风险、是否适合免疫治疗。

ICI心脏不良事件发生率低，但致死率高。心肌炎是ICI相关的高致死性免疫不良反应，因症状常不典型，非特异性症状包括乏力、虚弱、肌痛等，典型症状包括呼吸困难、胸痛、肺水肿、心律不齐等，发生于其他系统的irAE也可能会并发心血管毒性。确诊时通常为严重阶段。目前发病机制尚不明确，基础研究表明心肌抗原激活T淋巴细胞在自身免疫性心肌炎的发生中具有重要作用，免疫检查点参与建立针对活化T细胞的外周免疫耐受机制。需要注意的是，ICI相关心脏毒性起病急骤，致死率高，临床医生对免疫治疗期间出现心脏症状的患者需高度警惕心肌炎的发生。

更多关于肿瘤与心血管治疗最新见解，敬请期待笔者的后续分享......

参考文献：

1. Mahmood, S. S. et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol 71, 1755-1764, doi:10.1016/j.jacc.2018.02.037 (2018).

2. Awadalla, M. et al. Global Longitudinal Strain and Cardiac Events in Patients With Immune Checkpoint Inhibitor-Related Myocarditis. J Am Coll Cardiol 75, 467-478, doi:10.1016/j.jacc.2019.11.049 (2020).

3. Ferreira, V. M. et al. Cardiovascular Magnetic Resonance in Nonischemic Myocardial Inflammation: Expert Recommendations. J Am Coll Cardiol 72, 3158-3176, doi:10.1016/j.jacc.2018.09.072 (2018).

4.  Zhang, L. et al. Cardiovascular magnetic resonance in immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Eur Heart J 41, 1733-1743, doi:10.1093/eurheartj/ehaa051 (2020).

5. Hu, J. R. et al. Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors. Cardiovasc Res 115, 854-868, doi:10.1093/cvr/cvz026 (2019).

6.Curigliano, G. et al. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. Ann Oncol 31, 171-190, doi:10.1016/j.annonc.2019.10.023 (2020).

7. Atallah-Yunes, S. A., Kadado, A. J., Kaufman, G. P. & Hernandez-Montfort, J. Immune checkpoint inhibitor therapy and myocarditis: a systematic review of reported cases. J Cancer Res Clin Oncol 145, 1527-1557, doi:10.1007/s00432-019-02927-x (2019).