肿瘤与心血管治疗最新见解（一）：癌症ICI疗法相关心肌炎流行病学概况

近年来，免疫治疗的出现改善了多个瘤种的预后，使肿瘤的治疗格局发生了重大变革， 其中，免疫检查点抑制剂（ICI）已成为最有前景的抗肿瘤药物之一。数据表明，有多达36％的癌症患者正在或已经接受了免疫治疗，截止2019年末，有超过3,362项临床试验对各类免疫治疗药物进行临床疗效评估¹。

目前ICI应用十分广泛，可作为单一药物也可与小分子靶向药物、化疗药物等传统治疗癌症的药物联合使用。需要强调的是，ICI引起免疫相关毒性（irAE）也不容小觑，部分表现为严重致死性毒性。虽然，ICI引起的心脏毒性较为罕见，但心肌炎是最为严重的威胁生命的疾病，早期检测和及时干预至关重要。另外，近年来ICI的不同应用，使得其相关的心脏毒性复杂性大大增加。2021年3月，美国爱因斯坦医学院的学者在JACC杂志上发表了一篇专家意见，总结了与ICI相关心脏毒性的流行病学、诊断流程及治疗策略。这一项研究有望为ICI相关心血管病患者提供具有最新循证医学的心血管护理，降低相关死亡率、提高治疗有效率。

图1: The Evolving Immunotherapy Landscape and the Epidemiology, Diagnosis, and Management of Cardiotoxicity

何为癌症ICI疗法？

近年来，肿瘤免疫治疗已成为晚期恶性肿瘤治疗的重要手段之一。肿瘤免疫治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应。随着肿瘤免疫治疗好消息频出，目前已在多种肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤）治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性^2,3。目前研究和应用最广泛的肿瘤免疫疗法包括ICI及细胞免疫疗法，而ICI应用最为广泛。常用的免疫检查点包括程序性细胞死亡1(PD-1)/程序性细胞死亡1配体(PD-L1)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）等，ICI通过抑制免疫检查点来重新活化T淋巴细胞介导的对肿瘤细胞的免疫应答，从而产生抗肿瘤作用。

然而，并非所有接受ICI治疗的患者都会产生疗效，不同个体之间疗效差异明显，这与患者的肿瘤类型及所使用的药物有关。数据显示，黑色素瘤中使用ipilimumab单药治疗的有效性约为10.9％，然而在霍奇金淋巴瘤中使用pembrolizumab单药治疗的有效率高达69％⁴。同时，部分患者可能对ICI药物产生耐药性，这可能与免疫逃逸机制和/或表观遗传学的改变有关。

因此，目前使用ICI治疗多应用于联合疗法，许多研究发现2种及以上的ICI药物联用会产生意想不到的协同效应，这也使得其引起的irAE更为复杂，其中心脏毒性虽罕见，但一旦出现就会产生致命毒性。

图2: 免疫检查点抑制剂的作用机制。（A）肿瘤细胞通过触发抑制剂检查点途径（例如PD-1和PD-L1或CTLA-4）来逃避免疫识别。（B）免疫检查点的单克隆抗体（例如抗PD-1，抗PD-L1和抗CTLA-4），可阻断该过程，从而激活T细胞并启动适应性免疫反应，使免疫系统能够识别异常的肿瘤细胞。

ICI相关心肌炎病理学特征

心肌炎是心肌细胞的炎性疾病，在病理学定义为心肌出现炎性细胞浸润的，伴有或不伴有心肌细胞变性和非缺血性坏死⁵。ICI相关心肌炎首先出现在极少数ICI治疗的病例报告种，由ICIs诱发的第一例心脏毒性在2013年首次报道，在752例ipilimumab治疗晚期恶黑的回顾性研究中，发现一位61岁女性患者因心肌纤维化、门静脉坏死而去世。此后关于ICI引起心脏毒性反应，包括心肌炎和心包炎也被纷纷报道⁶。

通常情况下，心肌炎患者表现为弥漫性T淋巴细胞浸润为主，其中CD3+、CD4+、CD8+ T淋巴细胞以及CD68+巨噬细胞占主导地位，仅存在极少数CD20+ B淋巴细胞的浸润，伴有或不伴有心肌坏死或纤维化。而ICI相关的心肌炎则被认为与心脏同种异体移植排斥反应相似，需要注意的是，心肌炎的临床表现极为复杂，部分患者临床症状及体征模糊，可存在严重的心肌破坏导致的心源性休克和心律不齐，同时还可能出现非心血管系统症状，因此，ICI相关心肌炎的诊断具有一定的挑战性。

ICI相关心肌炎流行病学统计

1、发病率及发病时间

数据显示，ICI相关心肌炎的发病率并不一致。在20594例患者的临床研究中，仅接受nivolumab的患者中有0.06％发生心肌炎，而接受联合疗法的患者中有0.27％观察到心肌炎。在一项单中心研究中发现，964名接受ICI作为单一疗法或联合疗法的患者有约1％的患者发生了心肌炎。在22项涉及单药PD-1或PD-L1抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床试验的荟萃分析中，心衰的发生率为2％，心脏骤停的发生率为1％，心肌炎的发生率为0.5％⁷。另外，ICI联合治疗（相对于单药治疗）在合并心律失常患者中，其心肌炎的发病率及死亡率显著提高，有报道称使用PD-1抗体联合治疗的患者中，约40％经历了至少1次重大心血管不良事件。因此，ICI相关心肌病发病率差异如此之大，可能很难建立标准化诊断及治疗流程。

另外，数据表明，ICI相关心肌炎出现的中位时间为65天（相当于3个CI治疗周期），但变化范围极广，从2天至454天不等。WHO的数据显示，约64％的患者，其心肌炎发生在第一次或第二次ICI治疗后，76％的患者发生在治疗的前6周内。大部分ICI相关心脏毒性发生于首次治疗后2-3个月，但也有迟发性起病的报道。ICI相关心脏毒性发生的危险因素尚不十分明确，可能包括合并自身免疫性疾病、基础心脏疾病、糖尿病以及联合疗法等。

2、危险因素

ICI相关心脏毒性的潜在风险因素主要包括⁸：

（1）治疗相关因素：如免疫抑制剂的双药联合或者免疫治疗与其他能够产生心脏毒性的抗癌药物联用；

（2）并发的免疫相关毒性反应：如ICI相关的骨骼肌炎；

（3）既往患过心肌损伤的心血管疾病：如心肌梗死、心力衰竭、心肌炎、之前应用过蒽环类化疗药物、之前在抗癌治疗中发生过左心室功能不全；既往自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结节病等；

（4）肿瘤相关的因素：如肿瘤中表达心脏相关的抗原、心脏T细胞克隆；

（5）遗传因素：至今未报道。

写在最后

简而言之，ICI相关心肌炎的真实发病率目前尚不清楚，有关ICI治疗中心脏毒性的文献主要限于病例报告和小病例系列研究。低估ICI相关心脏毒性的潜在原因包括心脏毒性的定义不同，某些心脏不良事件的不良事件通用术语标准（CTCAE） 条目模糊，以及在临床试验中缺乏对中至重度心脏病患者的监测和排除。但是，心脏毒性的严重性，包括许多致死病例的报告，以及发生率远高于目前估计的可能性，使得心肌炎的管理非常重要。

另外，寻找敏感的心血管毒性易感基因和建立合适的心血管毒性风险预测模型仍然较为困难，而肿瘤疾病临床特性不同、心脏毒性出现时机不定、迟发性心脏毒性难以追踪、患者常接受多种化疗或靶向药物、心脏毒性定义存在争议等问题进一步限制了心血管毒性易感基因和预测模型的研究及探索。

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参考文献：

1. Zhang, L., Reynolds, K. L., Lyon, A. R., Palaskas, N. & Neilan, T. G. The Evolving Immunotherapy Landscape and the Epidemiology, Diagnosis, and Management of Cardiotoxicity: JACC: CardioOncology Primer. JACC CardioOncol 3, 35-47, doi:10.1016/j.jaccao.2020.11.012 (2021).

2. Couzin-Frankel, J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science 342, 1432-1433, doi:10.1126/science.342.6165.1432 (2013).

3. Mellman, I., Coukos, G. & Dranoff, G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature 480, 480-489, doi:10.1038/nature10673 (2011).

4. Haslam, A. & Prasad, V. Estimation of the Percentage of US Patients With Cancer Who Are Eligible for and Respond to Checkpoint Inhibitor Immunotherapy Drugs. JAMA Netw Open 2, e192535, doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.2535 (2019).

5. Leone, O. et al. 2011 consensus statement on endomyocardial biopsy from the Association for European Cardiovascular Pathology and the Society for Cardiovascular Pathology. Cardiovasc Pathol 21, 245-274, doi:10.1016/j.carpath.2011.10.001 (2012).

6. Voskens, C. J. et al. The price of tumor control: an analysis of rare side effects of anti-CTLA-4 therapy in metastatic melanoma from the ipilimumab network. PLoS One 8, e53745, doi:10.1371/journal.pone.0053745 (2013).

7. Mahmood, S. S. et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol 71, 1755-1764, doi:10.1016/j.jacc.2018.02.037 (2018).

8. Lyon, A. R., Yousaf, N., Battisti, N. M. L., Moslehi, J. & Larkin, J. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity. Lancet Oncol19, e447-e458, doi:10.1016/s1470-2045(18)30457-1 (2018).