创新药出海,浪高水深无捷径

2020
04/29

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梁建 / 健康界
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就目前而言,中国药企的国际化之路主要分为两种。

长期以来,我国药品市场结构中,仿制药占80%,原创药占20%,而国外正好相反,原创药市场长期被国外大型药企占据。

专利药长期保持着80%以上的毛利率,仿制药毛利普遍较低。从全球药品市场来看,专利药占据了80%的市场份额,因此进入广阔的专利药市场,抢占市场份额,将是我国创新药企的必然选择。

近几年,中国自主创新药的实力在不断提升,已将目光瞄准海外市场。不过万事开头难,真正将中国本土药企研发的创新药在国际市场获批上市,始于同时在美股和港股上市的百济神州。根据不完全统计,目前已有9个国产1类新药处于全球Ⅲ期临床阶段,预计在不久的将来,还将有更多创新药在海外上市。

9个处于全球临床三期的国产创新药(部分)

创新药出海尚处起步期

2019年11月15日,百济神州宣布,该公司自主研发的BTK抑制剂泽布替尼通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准,用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

泽布替尼是迄今为止第一款完全由中国企业自主研发、并在FDA获准上市的抗癌新药,这意味着中国原研新药出海实现“零的突破”。同时,这也是百济神州成立以来首款获批的自主研发产品。

2019年12月20日,石药集团自主研发的创新药玄宁(马来酸左旋氨氯地平片及分散片)亦获美国FDA审评通过。至此,这粒由中国本土企业研发的创新药,也获得获FDA完全批准上市,拿到了在全球销售的通行证。

事实上,长久以来,我国上市的抗癌原研药主要依赖进口,而从本土出口海外的药品则多为原料药或仿制药。本次百济神州和石药集团的创新品种获FDA批准,为国内抗癌创新药开辟了一条新道路。

除上述两个品种之外,康弘生物的研制的1类新药康柏西普亦属于成功出海的品种。2016年11月,康柏西普眼用注射液获得美国FDA批准,可跳过Ⅰ期和Ⅱ期临床试验直接在美国开展III期临床试验,这也标志着该药在质量标准、药物疗效和安全性等方面已获得国际同行的认可。

贝达药业的恩莎替尼亦是我国自主研发的创新药,负责研发的中山大学附属肿瘤医院张力教授称,目前恩莎替尼的全球Ⅲ期临床实验的病人入组已经完成,将能够在中美两国同时拿到一线适应症。

不过就目前而言,,由于在研发力量、资金投入和新药储备等方面与跨国制药巨头仍有相当大的差距,2019年全球销售额最高的10个药物,全部由跨国药品企业研发生产,因而中国创新药物研发尚处于起步阶段。

并购与license-in哪个更合适?

近年来随着医保控费、带量采购等政策的持续推进,国内行业集中度不断提高,医药格局明显生变。为了获得更多利润,越来越多国内药企开始加速布局国际化之路。

例如被称为中国医药龙头企业的恒瑞医药,去年便有多个海外申报项目频传捷报。在仿制药国际化方面,硫酸氢伊伐布雷定片在英国、德国和荷兰获批。此外,去年上半年公司向美国FDA递交了1个原料药申请,向新西兰递交了1个原料药申请。

创新药国际化方面,恒瑞医药的抗PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的临床试验有序开展。公司已有包括注射剂、口服制剂和吸入性麻醉剂在内的18个制剂产品在欧美日获批。

事实上,就目前而言,中国药企的国际化之路主要分为两种,分别是传统大型药企通过并购和新型创新药企通过license-in模式获得重磅创新药走向海外。

前者较为典型的为复星医药,复星医药内部人士告诉健康界,该公司通过布局国际化高水平且具有成本优势的研发及制造体系,提升国际竞争力。

根据复星医药年报,其海外核心药企Gland Pharma净利润同比增长52.2%,而Gland Pharma 公司是在2016年为复星医药所收购,创下当时中国制药企业海外并购案交易金额最大的记录。

2019年,Gland Pharma表现不俗,净利润同比增长52.2%,报告期内共计 15 个仿制药产品获得美国 FDA 上市批准。截至30日,Gland Pharma 共计 2 个产品报进口注册上市申请,4 个产品报进口注册临床试验申请。

而后一种license-in模式的企业,则更多见于新型创新生物药企。例如再鼎医药自2014年成立以来,便通过该方式拥有了15个候选药物。其中,有2个产品已经上市,3个产品已在美国获批,正在研发的管线有半数以上已进入Ⅲ期临床试验。

不过这种这种创新商业模式能否能被复制也成了一个热门话题,2019年9月,再鼎医药首席医学官黑永疆博在一个医药行业的专项论坛上,给出了自己的答案。

“要复制再鼎的模式,既需要对License in产品拥有敏锐的视角,也需要综合的团队、合适的产品开发策略推进产品研发与商业化。“黑永疆认为。

出海先要搞定FDA

就目前中国医药企业而言,真正靠品种走出去的企业寥寥无几。百济神州的泽布替尼获美国FDA批准上市,用于治疗既往接受至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤之后,百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨在接受媒体采访时表示:“整个泽布替尼的研发历程并不平坦,挑战非常多。”

不只百济神州,石药集团的“玄宁”研发时间亦不短。石药集团研发事业部总裁姚兵表示,从2014年玄宁美国新药申请项目启动,到2019年2月底正式提出新药上市申请,仅准备就花了5年多时间。

而且值得一提的是,玄宁为石药集团的重磅产品,早在2003年就已经在国内通过审批上市,根据石药集团2019年年报,2019年,玄宁销售额10亿元,同比增长3.09%。

在国内十分成功的产品,为何一定要谋求在美国上市?事实上,由于美国在国际市场上的话语权等因素,中国创新品质如果想要进军海外市场,美国FDA是迈不过去的一道坎。

FDA被认为拥有世界药品、食品的最高检测标准,要通过FDA的审核颇为严格。对于一种新药的上市申请,需要临床前研究、临床试验和正式申请三个阶段,认证过程极为严苛。

据了解,在医疗监管领域,FDA出了名的严苛,无论药学还是临床的专题会议,FDA只给60分钟时间,一分钟也不会多。

而如何“搞定FDA”,对于各家企业来说皆是一件头痛之事,但是也并非毫无章法可言。根据FDA的审核标准,目前FDA目前有四条特别审批通道,即快速通道(Fast Track)、优先审评(Priority Review)、加速批准(Accelerated Approval)和突破性药物(Breakthrough Therapies)。

百济神州的泽布替尼属于最后一种,这也是目前欲通过FDA审批的中国药企们唯一有路可循的途径。

事实上,突破性药物为了加速严重或致死性疾病药物的研发与审批,而不同点在于取得突破性药物认定所需要提供的证据更加严格。

根据FDA规定,突破性药物需满足两个条件,即(1)适应症是严重或致死性疾病(2)有证据显示在某一重要临床终点上明显优于现有药物。

上述两个条件给中国的创新药指明了方向。不过,目前国际创新药市场强者如林,中国药企的前路任重道远。

出海与引进相互补充

近年来,随着改革开放的深化与综合国力的提升,我国医药行业加快转型升级,尤其在药改、医改的利好政策驱动下,制药业兴起创新浪潮,大批科学家归国投入新药研发,为医药产业从仿制转向创新、从本土走向全球,注入了可持续发展的活力。

加之本土药企不断加大对新药研发的力度,我国本土创新药“出海”有望提速。中国领先的制药企业进入到全球有竞争力的企业行业中,也是必然趋势。

不过,这些企业要具备创新能力和国际化的能力,还有一个重要的前提条件是这些企业在中国市场需要拥有非常牢固的根基,包括对国际市场的了解程度、运营和营销能力、注册能力等。

事实上,这对于大多数国内创新药公司来说,仍然是需要补习的课程。例如就目前而言,国内药企本身亦有不少需要弥补的短板,目前比较明显的一个短板便是海外临床试验价格价格较高。

“在中国做临床试验价格越来越贵,现在一个病人费用差不多六七万美金;去海外做的价格更高,美国一个病人应该在10万美金以上。现在平均一个药做成基本要有15亿美元的投入,基本上80-90%的钱都砸在临床上,不是每家公司都有这样的实力和能力去海外做试验。”百济神州高级副总裁、中国临床开发负责人汪来曾如是表示。

Latitude Health创始人赵衡则告诉健康界,由于目前我国大部分药企的创新研发能力还比较弱,研发体系还不完善,未来与海外市场发生联系还是主要将成熟产品引回国内为主,这也是近几年的行业发展趋势之一。

对于中国药企而言,未来的发展脉络依旧是出海与引进相互补充。在出海实力尚不具备的情况之下,企业通过引进海外成熟品种以及把资金的使用方向往研发方向倾斜,也能够促进企业的正向发展和整个医药产业的良性循环。

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关键词:
创新,研发,中国,FDA,海外

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