阿斯利康的PARP抑制剂如何差异化？

7月底，阿斯利康发布了2023年半年财报。有8款药物销售超过10亿美金，其中奥拉帕利（Lynparza）收入13.68亿美元，销售额较第一季度增长了10%，较2022年同期增长5.9%。奥拉帕利的化合物专利将在明年3月到期，用途专利也将在明年11月到期。齐鲁制药已经拿下国内首仿，另外还有6款奥拉帕利仿制药递交了上市申请。

图1 2023年阿斯利康肿瘤药产品部分销售和总收入

面对这竞争白热化的PARPi战场，阿斯利康将会如何应对？

奥拉帕利新适应症和联合用药的拓展

首先，便是拓展奥拉帕利的新适应症和联合用药。如图2所示的一个三期临床NCT02032823，这是奥拉帕利用于辅助治疗种系BRCA突变的高危HER2阴性原发性乳腺癌患者。患者将按1:1的比例随机分配到奥拉帕尼或安慰剂组。随机分组将根据激素受体状态、既往新辅助化疗vs辅助化疗以及既往铂类药物治疗乳腺癌进行分层。招募了1836名病人，患者口服奥拉帕尼，剂量为300mg BID。主要终点是无侵袭性疾病生存期(IDFS)；次要终点包括远端无病生存(DDFS)和总生存期。数据显示，主要终点目前已经达到了。

图2 奥拉帕利癌症新适应症的两个三期临床  

图2中另一个三期临床NCT04884160，是一项III期，随机，双盲，安慰剂对照，多中心，国际研究，评估维持奥拉帕尼与安慰剂相比在BRCAwt患者III至IV期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌的有效性和安全性，这些患者在接受标准一线铂基化疗后完全或部分缓解。该临床目前正在招募420名患者，给药组中奥拉帕尼为300mg bid (n=280)。主要终点是：通过评估伴有BRCAwt HRD阳性肿瘤的III/IV期卵巢癌患者在标准一线铂基化疗后CR/PR的PFS，奥拉帕利作为维持治疗相对于安慰剂的优势；以及通过评估伴有BRCAwt肿瘤的III/IV期卵巢癌患者在标准一线铂基化疗后CR/PR的PFS，奥拉帕尼作为维持治疗相对于安慰剂的优势。

图3 奥拉帕利与PD-L1抗体的联用

阿斯利康的PD-L1免疫药物IMFINZI已被FDA批准上市，用于治疗无法进行手术切除的局部晚期非小细胞肺癌患者，目前有多个三期临床在进展中。如图3，与奥拉帕利联用的两个三期临床分别用于一线治疗晚期卵巢癌病人和晚期复发子宫内膜癌患者。分别招募了1256和699名病人，主要终点是PFS，次要终点包括OS、PFS2等。目前两个三期临床均已达到主要终点。

如图4中的三个临床是奥拉帕利与其他药物的联用。其中三期临床PROpel是奥拉帕利与阿比特龙的联用用于一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），奥拉帕利的剂量为300mg bid，醋酸阿比特龙剂量为1000mg Qd，2021Q3数据显示主要终点（rPFS）已经达到；II/III期临床COCOS是奥拉帕利与pan-VEGFR抑制剂的联用用于治疗复发的铂类R/R卵巢癌，数据显示主要终点（PFS、OS）尚未达到。

图4 奥拉帕利与其他药物联用

如图5，总结来看。Lynparza PS +9%，在欧洲和其他新兴市场实现两位数增长，抵消了美国2L卵巢癌需求趋平的影响。新适应症探索主要是PROpel临床中的mCRPC的开发。雄激素剥夺疗法是晚期前列腺癌的基础治疗，但经过18 ~24个月的中位治疗后几平所有患者都将进展为mCRPC，目前还缺少有效的方法治疗mCRPC，并且预后很差。分析师估算，仅在美国，mCRPC这一项适应症就有望为PARP抑制剂带来30-50亿美元营收。FDA今年4月份召集了专家小组，审查在新诊断的晚期前列腺癌患者中Lynparza的使用情况。Lynparza很有可能成为美国首款用于一线治疗mCRPC患者的PARP抑制剂。

图5 2023年第二季度重点变化

开发新一代PARP抑制剂：PARP1高选择性+入脑PARP抑制剂

第一代PARP抑制剂多数存在水溶性差、生物利用度低、组织分布较少、多数不能透过血脑屏障、并存在血液毒性等诸多不足，在一定程度上限制了其临床应用。因此，临床上需要PAPR1选择性更高，毒副作用更小的第二代PARP抑制剂。

图6 第一代PARP抑制剂对PARP1和PARP2的抑制对比

并且，如图6所示，第一代的PARP抑制剂都是对PARP1和PARP2的双重抑制剂，但是在同源重组修复缺陷时，仅需要PARP1的参与。PARP2与血液学效应有关，这是第一代PARPi观察到的主要临床不良事件。图6中，4个FDA获批上市的抑制剂中，PAPR1/2的选择性均小于100倍，并都有≥3级的血液相关的不良反应，如贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少。敲除小鼠的研究也表明，PARP2与血液毒性有关，PARP1/2双敲除在胚胎上是致命的。Muraietal.和Ronson等已经证明了合成致死的BRCA突变完全是由PARP1驱动的，PARP2被捕获到DNA中并不是合成致死所必需的。

阿斯利康首先开发了高选择性的PARP1抑制剂AZD5305（I/II期），目前临床适应症包括前列腺癌和实体瘤。AZD5305在小鼠、大鼠、犬和食蟹猴中的CLp非常低，分别为0.23、1.1、0.33和0.84mL/min/kg，小鼠、大鼠、犬、猴的稳态分布体积(Vss)为0.17，0.38、0.30、0.38L/kg。AZD5305的口服生物利用度在所有物种中都很高，与低的肝脏清除率和高的吸收一致。低的未结合清除率，加上高活性，体内有效剂量可以降低。

但是目前临床试验并未透露AZD5305的剂量，2023年7月份更新的临床登记信息只有两项：NCT05938270和NCT05797168。其中NCT05797168是AZD5335作为单一疗法和联合抗癌药物治疗实体瘤患者的I/IIa期研究，AZD5335是阿斯利康的一款FRα ADC药物，AZD5305作为联用药物。NCT05938270也涉及到与达罗卢胺的联合用药。

图7 AZD5305和AZD9574结构及性质差异对比

如图7所示，阿斯利康还开发了入脑的PARP1抑制剂AZD9574，其对PARP1的选择性是PARP2/3/5a/6的8000多倍。AZD9574是对AZD5305有针对性的结构改造，大大的降低了外排，RatCNS Kpuu 4h由不足0.05提升至0.27，不足之处是溶解度由50μM下降到19μM，综合来看，溶解度虽然下降，IC50低至5nM以下，还是足够化合物在体内起效。

AZD9574目前处于临床I/II期，适应症为实体瘤。登录了一项临床NCT05417594：AZD9574单药及联合抗癌药物（替莫唑胺）治疗晚期实体恶性肿瘤的研究。

阿斯利康PARPi情报数据

在智慧芽新药情报库中搜索PARP和AstraZeneca，根据阿斯利康最近申请的专利也能大致看出目前阿斯利康对PARP布局的侧重点。例如，AZ在2023年6月29日公开了专利WO2023118085，专利中主要包括AZD9574等化合物用于治疗脑肿瘤和神经母细胞瘤的方法介绍。专利WO2023089527则是AZD5305与TROP-2的ADC药物DS-1062联用抗肿瘤效果的实施例展示。专利WO2022074617则是PARP1抑制剂AZD5305和神药DS8201联用的介绍。DS-1062和DS-8201都是阿斯利康/第一三共开发的ADC药物。

阿斯利康在专利CN116348115(A)中比较了DS8201和AZD5305单药及联用对肿瘤的抑制效果。在NCI-N87异种移植物中，单独使用DS8201或AZD5305或者使用DS8201与AZD5305组合治疗后的TGI响应(第41天，TGI％)如表1所示。在第五治疗组中，3mpk的DS8201与1mpk的AZD5305联用时，在第41天的TGI%达到了90%，远远好于单药组和1mpk DS8201 + 1mpk AZD5305组，并且数据具有显著性。

表1 DS8201和AZD5305联用对比

PARPi和血脑屏障

血脑(肿瘤)屏障(BBB)阻碍药物进入脑肿瘤。Rucaparib和talazoparib受到血脑屏障外排泵的影响，限制了药物的递送。因此，rucaparib和talazoparib对小鼠脑肿瘤模型的TMZ致敏无效。相比之下，尼拉帕尼穿过血脑屏障并实现持续的脑暴露。与奥拉帕尼相比，这种有利的PK特性使尼拉帕尼能够实现更大的脑肿瘤生长抑制，奥拉帕尼是p糖蛋白(ABCB1, MDR1)的底物。然而，有数据显示奥拉帕尼在脑部恶性脑肿瘤胶质母细胞瘤(GBM)中也有渗透和活性。因此，药物外排转运体是否为底物不能作为预测PARPi是否能穿透大脑中的肿瘤的根据。对单个药物进行PK和PD的研究既是有用的也是必要的。

总结

根据阿斯利康公司最近更新的财报数据和临床信息，能看出一些对PARP布局的侧重点。PARP抑制剂曾带来卵巢癌的“十年突破”，为了寻找新的业绩增长点，AZ主要在寻求奥拉帕利在转移性去势前列腺癌这个适应症的获批。奥拉帕利的联用主要在与PD-L1抗体IMFINZI和醋酸阿比特龙之间开展。

并且开发了新一代的PARP1选择性抑制剂AZD5305和脑渗透的高选择性PARP1抑制剂AZD9574，但是临床的剂量并未透露，且临床试验开展方向更加侧重于联用，尤其是今年7月份透露的信号和专利中的信息都在加强PARP1高选择性抑制剂与FRα ADC、DS-1062和DS-8201等ADC药物的联用。

这是因为二代PARP抑制剂单药疗效不佳？还是基于商业因素？还要看后续更多的数据披露才能揭晓。

参考资料：

1.https://www.astrazeneca.com/investor-relations/astrazeneca-h1-and-q2-2023-results-event.html#:~:text=AstraZeneca%20H1%20and%20Q2%202023%20results%20Webcast%20for,and%20analysts%20took%20place%20at%2011%3A45%20UK%20time

2.写意君，鏖战PARP抑制剂：辉瑞、阿斯利康等被撤回与待开拓的，同写意.

3.九尾灵狐，谁能接班奥拉帕利？智慧芽新药科讯.

4.智慧芽新药情报库/智慧芽专利数据库.