《自然·生物技术》：HER2 靶向生物药的全球专利格局

HER2，即人上皮生长因子受体-2，也被称为受体酪氨酸蛋白激酶 ErbB2，是表皮生长因子受体 (EGFR) 家族中的一种受体酪氨酸激酶(RTK)。HER2 受体的二聚化可导致受体酪氨酸残基的磷酸化，进而激活多种与细胞增殖和肿瘤发展相关的信号途径，如 PI3K-AKT-mTOR 途径。

大约 20% 的乳腺癌病例是 HER2 阳性的（HER2+），HER2+ 早期乳腺癌和转移性乳腺癌患者的临床需求，仍未得到充分的满足。

〇、HER2 抗体药物的背景

在过去的二十年中，一系列与 HER2 相关的候选药物已经上市或进行了临床研究。全球范围内，靶向 HER2 的生物制剂专利的数量正在迅速增长，并且其技术格局呈现多样化特征。

1998年，首个抗 HER2 单克隆抗体 (mAb) 曲妥珠单抗 (Trastuzumab，赫赛汀) 由美国基因泰克公司 (Genentech) 研发成功。然而，由于曲妥珠单抗 Fc 区结合的受体FcγRIII α 的多态性，只有一小部分 HER2 阳性患者对曲妥珠单抗有反应。此外，单抗中 Fc 区域的糖基化会影响抗体药物的活性，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 和抗体依赖性细胞吞噬效应。在一些曲妥珠单抗批次中，研究人员发现高水平的糖基化会降低其 ADCC 活性。

2012年，同样由基因泰克公司开发的第二代 HER2 抗体帕妥珠单抗 (Perjeta ，Pertuzumab) 获得了美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。Perjeta 的作用机制与曲妥珠单抗不同，主要涉及抑制受体二聚化。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合治疗的有效率，高于单用曲妥珠单抗，这种联合疗法同年获得 FDA 批准。

2017年，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗与化疗的联合疗法获得 FDA 批准，作为 HER2+ 早期乳腺癌 (EBC) 的术后辅助治疗。

2018年，由 MacroGenics 公司开发的 Margetuximab (Margenza) 获得批准。该研究使用 Fc 片段工程化技术来增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性和肿瘤杀伤作用。

此外，抗体-药物偶联物 (ADC) 在 HER2 靶向生物制剂赛道中也很受欢迎。

2013年，曲妥珠单抗相关 ADC Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, Genentech) 获得 FDA 批准。Enhertu (Trastuzumab deruxtecan, Daiichi Sankyo 和 AstraZeneca) 是一种新型 HER2-ADC，不仅对 HER2 高表达的乳腺癌患者有显著的益处，对 HER2 低表达的患者也有一定的疗效。目前，单克隆抗体和 ADC 是 HER2+ 乳腺癌患者最有效的新辅助疗法。 然而，尽管抗 HER2 生物制剂治疗有效地改善了 HER2+ 乳腺癌和胃癌的预后，但患者仍然存在转移和耐药问题。此外，在其他癌症中也发现了 HER2 的扩增或高表达现象。此外，靶向 HER2 的疗法在一些 HER2 低表达的乳腺癌病例中展现出了意料之外的疗效。因此，研究 HER2 相关的癌症转移发生率、耐药、以及扩大适用性范围，对继续改善 HER2 靶向疗法的疗效至关重要。到 2021年底，至少有 30种 HER2 ADC 正在开发之中，其中 23种已显示出一定的临床前景。此外，靶向 HER2 的新策略也在迅速发展，特别是生物工程化产品，如细胞疗法、双特异性抗体或新剂型的药物组合，它们可以作为当前 HER2 靶向治疗的补充、辅助或迭代。 随着 HER2 靶向药物研发的快速推进，该领域的专利技术数量出现了急剧增加。对于潜在的商业利用，专利保护制度将学术界和工业界联系起来，并作为一种早期信号来支持技术和商业决策。然而，由于技术障碍和法律语言，以及至关重要的是，原受让人为了掩盖关键技术而对竞争对手施加的“噪音”，专利仍然是一种未被充分利用的数据资源。在这种背景下，研究新兴技术的专利格局，将提供一种可能的分析解决方案，通过整合时间、空间、组织和技术的多维评估，有助于勾勒出特定领域的宏观专利格局。然而，HER2 生物制剂的专利研究还非常缺乏，迄今为止还没有对该领域的专利格局的全面分析和系统研究。因此，本研究通过聚焦 HER2 靶向生物制品专利，旨在丰富对该领域发展现状、技术趋势和未来见解的理解，以支持科学和商业决策，减少利益相关者之间的信息不对称。

一、研究方法

本研究中的专利数据来自 Derwent 创新指数数据库，该数据库涵盖了来自 60个专利颁发机构的 1400多万项发明。在数据收集中考虑了完整性和准确性之间的平衡。搜索策略包括两个模块：(i) HER2 目标模块，包括全称、缩略语和同义词；(ii) 生物类模块。 由于生物制剂是一个隐藏概念，因此作者采用核心术语“抗体”及其缩写和变体作为生物制剂的关键词。检索中的 ADJ 字符作为优化的连接字符，保证了即使字符分离，关键词也能被识别和收集。到 2022年4月底，在专利主题 (TS) 范围下进行布尔检索。 通过该检索策略，共获得 14518个专利族。人工审查专利申请资料之后，作者删除了 959个明显不相关的专利家族。经过数据过滤筛选，本研究从 4725个专利文献中纳入 1003个 HER2 生物制剂家族，结合国际专利文献和 Derwent 世界专利索引进行分组，确保同一发明属于同一家族。数据筛选过程流程图如图1所示。本研究的专利分析除引文网络是在专利文献层面构建外，其余均基于专利族层面。使用GEPHI 0.9软件可视化引文网络，使用MEGA 11软件对样本专利进行序列比对分析。

▲ 图1: 专利样本数据处理流程图。

二、研究结果 2.1 HER2 专利的快速增长

图2 显示了 HER2 生物制剂专利的技术来源和市场目的地的全球趋势。

图2a显示了 HER2 生物制剂专利受让人所在地区的变化特征。在过去的 15年里，HER2 生物制剂相关专利数量持续快速增长。由于罗氏 (瑞士) 及其子公司基因泰克 (美国) 的技术优势，美国和瑞士一直是最大的专利来源国。值得注意的是，中国和日本持有的专利文件数量在 2015年之后开始持续上升。尤其是中国，在过去的两年里已经超过了瑞士，且在份额上仅次于美国。这说明中国 HER2 生物制品技术领域发展迅速，具有一定的发展优势和发展潜力。

图2b 总结了 HER2 生物制剂专利公布国的年度趋势，显示了这些专利技术在不同区域的发展趋势。该图表显示了十大披露国家的 HER2 生物制剂专利文献的年度变化。2006-2021年期间，HER2 生物制剂专利出版物最重要的地区是美国、欧洲和中国。特别是近年来，中国披露的 HER2 生物制品专利数量不断增加，在全球范围内披露的专利比例也在逐步增加，并有超过美国和欧洲的趋势，这反映了中国作为 HER2 生物制品市场的广泛吸引力。此外，值得注意的是，近年来世界知识产权组织公布的专利数量也在不断增加。专利合作条约国际申请制度为专利全球申请提供了便利，为专利申请人的全球战略布局提供了便利。

▲ 图2：按发布年份划分的专利文献。

2.2 顶级专利受让主体

专利受让人的排名是通过规范化母公司得出的。表1列出了 HER2 生物制剂的前 15家母公司。其中，罗氏 (Roche) 在该领域占据主导地位，以 1092件 专利申请 (22%) 位居专利所有人之首。这源于基因泰克公司成功开发了第一种治疗 HER2+ 乳腺癌的抗体药物——赫赛汀。2009年，基因泰克成为罗氏集团的全资子公司，大大增强了罗氏在该领域的实力。

第二梯队是 Daiichi Sankyo 和 Pfizer。Daiichi Sankyo 是日本第二大制药公司，拥有 228项专利申请 (4.8%)，并开发了第一种治疗 HER2+ 胃癌的 ADC 药物 Enhertu。美国辉瑞公司开发了 Trzimera (trastuzumab-qyp)，这是一种赫赛汀的生物类似药，也是首个用于治疗 HER2+ 肿瘤的单抗生物类似药。其余的专利所有者构成第三梯队，其中三个来自欧洲，两个来自美国，其余来自印度、日本和中国，这表明这些国家在 HER2 生物制剂研究方面处于世界领先地位。

2.3 各类技术类别

HER2 生物制品专利按技术分为单克隆抗体 (mAb)、多特异性抗体、抗体-药物偶联物(ADC)、细胞治疗、融合蛋白、药物联合、抗体片段 (Ab片段)、疫苗、纳米颗粒、杂交技术等11类。技术分类框架如附图1所示。

在这些标明抗体种类的专利中，超过87%的HER2生物制剂与人源化或全人抗体或片段相关 (1003件专利中有 606件)。技术创新趋势如图3所示，平均发表年份如表2所示。

约78%的专利被归为前6类，其中单抗专利 (年份 2016±5.2) 占所有专利申请的比例最高(18%)，其次是 ADC (16%)；年份2020±2.5)，联合用药 (15%;2017年±5.1)，多特异性抗体 (12%；年份2020年±2.5)，细胞治疗 (9%；年份2020年±1.9) 和融合蛋白 (8%；年份2016±5.1)。HER2 疫苗 (发表年份2016±6.3)、抗体片段 (发表年份2017±3.5)和纳米颗粒递送系统 (发表年份2018±3.1) 占专利总数的11% (图3a)。HER2 生物制剂专利申请从 2018年 (50个专利族) 到 2021年 (288个专利族) 经历了强劲的增长，这一趋势很可能在2022年得以继续 (到2022年4月有115个专利族) (图3b)。ADC 和细胞疗法等技术在过去 5年中也得到了迅速发展。此外，越来越多的专利与混合技术相关 (年份 2020±2.3)，如双特异性 ADC (年份2021±1.5) 和嵌合抗原受体 (CAR) 融合凋亡酶 (年份2021)。“其他技术”类别(年份2015±6.5)包括与新技术相关的专利，如HER2片段小干扰rna (siRNA；年份2015±8.9)，多肽-药物偶联物 (PDCs)；年份2021±0.7)和拟抗体 (Affibodie; 年份2017±4.7)。

▲ 图3: 专利的技术类别和时间趋势。

在多特异性抗体专利申请中，大多数第二或第三靶标是 RTK (42%; 年份2019±2.6) 和免疫相关靶标 (51%; 年份2020±2.2)。实际上，RTKs 包含了 HER 家族蛋白的其他靶点，如 HER2、HER1 和 HER3 的第二结构域; VEGF 家族靶点和 IGF 靶点。免疫相关靶标包括免疫细胞表面标志物 CD3、免疫激活剂 (如 4-1BB 和 CD28)、免疫检查点 PD-1 和抗原呈递细胞受体 CD40。表3列出了多特异性抗体的前十大二级靶点。

其他靶点 (7%) 包括肿瘤相关抗原 (年份2020±1.5)，如癌胚抗原 (CEA) 和间皮素，以及一组包括内化和溶酶体降解靶点，如催乳素受体 (PRLR) 和淀粉样前体样蛋白2 (APLP2)；预靶向放射免疫治疗系统 DOTA-hapten；血脑屏障受体 (年份2020±2.5)。 ADC 专利申请中，90%与化学细胞毒制剂 (年份 2020±2.6)有关，如美黄素类、耳素类似物、喜树碱和植物毒素偶联物 (年份 2020±2.4)。

在最近的专利申请中发现了新的偶联物，包括免疫激动剂 (年份 2021±0.8) 和新降解偶联物 (年份 2021)。在ADC专利申请中也发现了其他偶联物，包括细菌毒素和与光免疫疗法和放射免疫疗法相关的偶联物。 在经典生物制剂方面，约 67% 的 HER2 融合蛋白专利 (年份 2016±5.1) 由免疫相关靶点、细胞因子和细胞毒素组成。有趣的是，最近的专利中还包括血脑屏障受体(年份 2020±1.5)、唾液酸酶(年份2022)和 血清白蛋白 (年份2020) 等蛋白质。 大多数药物组合 (80%) 涉及 HER2 单克隆抗体和靶向药物，包括酪氨酸激酶抑制剂和 HER 家族小分子药物，或抗体和免疫相关靶标，如 CD20、PD-1，化疗药物如紫杉醇和蒽环类药物，或联合用药。包括单克隆抗体以外的生物制剂的组合 (例如，用溶瘤病毒进行细胞治疗；年份 2020年) 也属于这一类。

2.4 技术流景观

技术流景观是由专利及其之间的引文关系反映出来的图景。包括 720项专利申请和 1416个引用链接，图4a显示了 HER2 生物制剂领域和跨技术子类别的景观 (用不同的节点颜色表示)。其中那些具有高附加值、有影响力的专利通常涉及最基础、最具创新性的技术，具有很高的创造性，而该领域的其他专利都在努力模仿这些专利。

▲ 图4: HER2 抗体专利的技术流景观图。

就整体技术格局而言 (图4b)，推动 HER2 生物制剂发展的最具影响力的技术类别是单克隆抗体、联合药物和 ADC 药物。单克隆抗体和联合药物是两个具有较强活性的技术领域，这些类别之间的交叉引用频繁 (图4a)。从表4可以看出，这两个技术类别的专利在重点专利中所占比例较大。这可能反映了 HER2 生物制剂领域的基础技术类别来源于单克隆抗体，药物联合已成为一种流行的技术趋势。

其中最值得关注的专利是来自 Roche Holding 的 US20060018899A1，该专利被直接引用在 59项专利文献中。本发明公开了一种包含结合HER2结构域II的主要种 HER2 抗体及其氨基酸序列变体的组合物。通过对原专利的分析可知，该技术适用于单抗药物，专利的核心保护对象是抗体工程转化的生物序列。在引用它的 59项专利文件中，31项是同一技术领域的单克隆药物专利，11项是与药物组合相关的专利，7项是技术复合专利(包括两种或两种以上技术类型的专利)。

它们的发表日期普遍集中在 2014-2021年之间，这进一步表明单克隆药物仍然是 HER2 生物制品领域应该优先考虑的技术类别，并且与药物联合技术和其他技术类别密切相关。 其他具有代表性的技术流动趋势也可以在图4a中看到。例如，ADC 技术类别的专利分布广泛，在整个网络图中拥有更多的节点，并且此类专利被 ADC 专利多次引用，这表明源自 mAb 技术的 ADC 技术正在逐渐增加，并已成为 HER2 生物制剂领域流行的药物模式。同样，来自罗氏控股的 US20130071384A1，单克隆抗体技术类别的专利，引用了先前在单克隆抗体药物和 ADC 技术类别中公开的 17项专利 (年份 2006-2011)，随后在迷你分子抗体技术类别的 5项专利文件中引用了该专利 (年份 2017-2020)。随着时间的推移，HER2 生物制剂领域的特点是这些技术的迭代: 单克隆抗体技术-ADC-mini 分子抗体技术。像这样引用不同年份的相关专利，可以为临床治疗的创新提供更多灵感。

2.5 有影响力的专利

表4 列出了 20项外度值较高的专利，并总结了它们最终的母公司和技术类别。回顾这些有影响力的核心专利，可以深入了解该领域的技术特征。这些专利是由 HER2 生物制剂领域的领先公司申请的，主要是罗氏控股、第一三共和上海 Biomabs。这可以说明这三家公司在 HER2 生物制剂方面的技术创新值得业界关注。罗氏的专利文献占比最大(85%)，其关键专利主要涉及单克隆抗体和药物组合两大类技术。Daiichi Sankyo 主要关注 ADC 药物领域的技术，Shanghai Biomabs 主要关注单克隆抗体领域的技术。

2.6 单抗序列（mAb Sequences）

在 1003个 HER2 生物制品专利家族中，423个包含生物序列，47个家族与单克隆抗体相关 ( 附 表1)。本研究进一步分析了数据集中单克隆抗体序列的重要性和普遍性。大约 36%的单抗家族 (47个中的17个) 专注于已知的 HER2 靶向单抗的变体，如曲妥珠单抗或帕妥珠单抗，而 30个家族 (64%) 涉及具有新结合域的新 HER2 单抗。

已知 HER2 单克隆抗体变体的 17个专利家族包含多种创新，包括但不限于免疫原性降低、抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 增强、靶标选择性增强和制药制剂稳定性改进。

其他 30个家族引入了不同于已上市的 HER2 单克隆抗体的新单克隆抗体，其中大多数集中于对现有 HER2 单克隆抗体的耐药性。 声称的新单克隆抗体和标记的已知单克隆抗体的药物组合在这类专利申请中很常见。

大约 49%的专利家族 (47个专利家族中的 23个)专注于结合细胞外结构域(ECDs) II 或 IV 的单克隆抗体，它们分别是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的结合结构域。专利申请还包括结合 ECD I 或 III 或跨结构域的单克隆抗体 (17%)。 在 47个 HER2 mAb 专利家族中，专利申请中列出了 2667个肽序列和 300个核苷酸序列。

申请中的大多数权利要求与互补决定区 (CDR) 有关，CDR 是单克隆抗体与特定抗原表位结合的关键部分。CDR 长度在轻链 CDR2 (CDR- l2)、重链 CDR1 (CDR-H1) 和 CDR-H2 中较为稳定，而 CDR-H3 的 CDR 长度多样性最强。CDR 长度模式表明，部分 CDR 在长度上倾向于典型结构，而 CDR-H3 则不是。CDR-H3 具有广泛的长度和氨基酸序列多样性，通常与抗原结合模式的富集有关。

▲ 图5: HER2 mAb 专利 CDR 的氨基酸分类雷达图。

在 30个新单克隆抗体专利家族中，作者筛选出了 49组关键 CDR (重链和轻链) 序列进行进一步的分析。生物序列分析的目的是揭示当前 HER2 单抗专利申请中的 CDR 生物序列模式。氨基酸序列组成中的典型结构是指 CDR 中的保守位置，通常参与维持 CDR 区域的构象，而序列多样性在抗体-抗原识别模式中起主要作用。CDR 生物序列分析有助于了解当前 HER2 mAb 专利申请的生物序列模式，以及抗体建模和合理设计的发展。作者将 20种人体必需氨基酸(AA)按极性和电荷状态分为脂肪族、芳香族、不带电、带正电和带负电 5类 (附表2)。

CDR 序列的 AA 分类模式如图5所示。在 CDR-H1 中，疏水原子 (如芳烃) 优先位于序列的起始位置，而不带电荷的亲水原子更常位于序列的末端;然而， CDR-L1 的情况正好相反。不带电荷的亲水 AA 优先位于 CDR-L1 的前部，疏水脂肪族 AA 在其他位置更为常见 (图5a,d)。CDR-H3 序列的长度多样性最大，疏水原子(脂肪族和芳烃)的频率最高 (图5c)。每个 CDR 区域中单个 AA 的频率用序列标志图表示 (图6)。

▲ 图6: 专利中 HER2 单抗序列标识的频率图。

2.7 新兴潜在专利

在这项研究中，有几项专利涉及新技术，因此，作为具有良好治疗潜力的新兴专利，可能指向 HER2 生物制剂研究和开发的未来。首先，HER2+ 乳腺癌容易发生转移，尤其是在脑部。因此，具有穿透血脑屏障能力的her2靶向生物制剂在最近的专利申请中得到了覆盖。例如，一种具有治疗有效载荷的HER2单抗被用于治疗 HER2+ 脑转移患者 (WO2020023300A1)。纳米抗体，也称为重链抗体 (VHH)，与标准单克隆抗体相比具有更小的结构，也被用于治疗 HER2+ 癌症的脑转移 (EP3718574A1)。其次，由于疾病病因和病理的复杂性，HER2生物制剂的工程已朝着多功能性方向发展。双特异性或多特异性生物制剂，如双特异性 CAR-T (CN113651893A)和双特异性 ADC (US20220008548A1)，因此在最近的专利申请中被发现。第三，HER2 生物制剂专利中经常发现药物联合疗法。值得注意的是，在最近的专利中存在新剂型的药物组合，如 HER2 靶向 CAR-T与IL-6 siRNA (WO2021036247A1)和HER2靶向 CAR-T 与溶瘤病毒 (CN111676199A)。HER2 生物制剂联合放射免疫治疗也出现在专利申请中 (例如，US20210145988A1)。这些创新专利申请列于附表3。

三、研究讨论

在过去的几十年里，HER2 专利出版物的数量不断增长。临床需求的稳步增长与成熟的市场体系和技术垄断相对应。在现有环境中找到新的突破点，将为生物制药公司创造更多的收入，使更多的患者受益。从历史上看，开发具有里程碑意义的药物是公司能够占领市场的方式。

近年来，生物原研药的到期，掀起了生物仿制药的发展浪潮。制药公司可以利用这一机会，在原有药物的基础上进行技术升级，专注于更前沿的技术类别 (例如新剂型、新适应症)，并与在该领域工作的研究机构进行更多合作，以填补现有空白。同时，更新该领域的基础技术往往是新药开发的核心步骤，因此研究人员可以更多地参考单克隆抗体、药物组合和 ADC 技术类别的专利，以提高新技术的实用性和临床转化效率。 单克隆抗体的专利申请可分为三类：(i) 与目前上市的 HER2 单克隆抗体结合不同抗原表位的新 HER2 单克隆抗体；(ii) 现有 HER2 单克隆抗体的抗体修饰和优化；以及 (iii) 各种药物组合和/或用法和剂量说明。mAb专利创新的重点是增强药物反应和减少耐药性。在这项研究中，作者鉴定了新的 HER2 单抗 CDR AA 序列，这有助于阐明专利中单抗序列的模式。CDR-Hs 和 CDR-Ls 的 AA 分类模式(分别如图5a-c和图5d-f所示)都非常多样化。

HER2 ADC 的蓬勃发展体现在专利申请上。作为一种基于单克隆抗体的进展性癌症治疗方法，ADC 具有相对高靶向性和低毒性的优点，因为它们是靶向肿瘤表达表位的特异性抗体片段与小分子细胞毒性药物的偶联物，这意味着细胞毒性药物负荷的全身暴露相对较低。

在 ADC 专利申请中，常见的化学细胞毒性有效载荷包括微管抑制剂，如美坦嘧啶和 Auristadins, DNA 抑制剂和吡罗苯二氮卓类 (PBD)。此外，还介绍了具有新型有效载荷的 ADC，包括植物毒素和细菌毒素，以及免疫激动剂，如 Toll 样受体 (TLR) 激动剂和干扰素基因刺激剂 (STING) 激动剂。ADC 与靶向放射免疫治疗和光免疫治疗的组合也在专利申请中被发现。 随着生物工程技术的进步，HER2 生物制剂在世界范围内的专利申请中占有突出地位。除了单克隆抗体和 ADC，新的特异性生物制剂，如多特异性抗体、细胞疗法、溶瘤病毒和各种组合，在 HER2 生物制剂专利中也很常见。缺乏药物反应和耐药仍然是重大挑战，这导致了双特异性甚至多特异性抗体的发展趋势，其目标是利用多靶点方法的协同作用。免疫细胞表面标记 CD3 是双特异性抗体最常靶向的次级靶标，其次是与第一个 HER2 靶标具有不同表位的 HER2。靶向不同抗原表位的目的是增强免疫反应，减少仅具有单一结合结构域的药物可能产生的耐药性。双特异性抗体专利中的其他次要靶点是其他免疫相关靶点或rtk，包括免疫检查点如 PD-1 和 4-1BB，非 EGFR 家族 RTK 如 c-Met 和抗原呈递细胞受体 CD40。在过去 5年中，新技术已经成为HER2生物制品专利申请中越来越常见的属性，包括但不限于细胞疗法，如 CAR-T 或 CAR-NK，多样化融合蛋白，抗体片段，如单链片段变量和纳米体。在专利中还发现了各种形式的药物组合，例如溶瘤病毒和蛋白质降解剂偶联物。由于 HER2 阳性癌症转移的高发生率，与穿透血脑屏障相关的专利一直集中在抗体片段上，如纳米体。 作者认为本文的研究还存在一些局限性。首先，由于专利申请数量的快速增长，本文没有涵盖全球所有的相关专利。其次，本研究纳入了仍未获批的专利，这些专利涵盖了最前沿技术，但这些专利的保护范围尚未被专利局确定。尽管如此，本文的研究结果为 HER2 靶向生物疗法的发展趋势提供了见解。

四、全文结论

HER2 生物制剂专利申请显示出生物制剂类别的多样化模式。专利申请人主要是罗氏控股，因为其子公司 Genentech 拥有前两个 HER2 特异性单克隆抗体和第一个靶向 HER2 的 ADC。转移和耐药仍然是研究和开发的主要挑战。与单克隆抗体、ADC 和联合疗法相关的专利在本研究中占专利收藏的三个最高比例。这些技术巩固了 HER2 治疗的基础研究。专利中的生物序列集中于探索新的结合域或抗体修饰和优化。除了知名的单抗和 ADC 外，多种生物制剂技术正在蓬勃发展。药物联合、多特异性抗体和新形式的生物制剂似乎是 HER2 生物制剂治疗的最新趋势。

原文链接：Li, Q., Xu, J., Sun, Q. et al. The global patent landscape of HER2-targeted biologics. Nat Biotechnol 41, 756–764 (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-023-01814-8.

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