如何提高患者用药依从性？

药物依从性差是随机临床试验（RCT）结果与实际临床结果之间存在差异的主要原因。而导致依从性差的主要原因是患者健忘、对不良反应的排斥、见效慢或疗效不佳、对某些疾病存在看法，以及高昂的治疗费用和患者与医生沟通不足。改善依从性是改善普通人群健康的、最有前途、成本最低的策略之一。其中，药物递送系统（DDS）有望提高患者的用药依从性。    

DDS是用于随时间调节药物在体内的释放和/或将药物靶向特定组织或细胞类型的制剂、系统或技术。图1提供了描述几个关键DDS开发的时间表，最早的药物递送系统（DDS）是在20世纪50年代至70年代/80年代开发的，当时研究人员主要试图改善口服和透皮药物的药代动力学。第一种DDS，Spansule缓释系统，于1952年获得批准，由一种明胶胶囊组成，胶囊中含有兴奋剂右旋苯丙胺的颗粒，并涂有一层天然蜡，以成分和厚度依赖的方式溶解。因此，服用一粒Spansule胶囊的药代动力学结果与在12小时内服用两到三剂立即释放剂量相当。Transderm Scop是第一种全身透皮DDS，于1979年获得批准，通过被动扩散将东莨菪碱输送到皮肤各处，以治疗恶心和呕吐。该设备最近因与某些原因而停产，但仍有仿制药版本。截至2018年，美国市场上约有200种缓释口服制剂和50种透皮贴剂（包括新产品和仿制药）。

Fig 1. 关键给药技术和给药系统的时间表。

01、药物递送系统概述  

控释DDS可根据多种特征进行分类，包括其给药途径（例如，口服、透皮、静脉内、肌肉内、皮下、透粘膜；图2），装置类型（例如，可注射微粒库、缓释口服制剂、阴道内环）或系统提供的药物释放曲线（脉动、一阶、持续、零阶或刺激响应）。当活性药物成分（API）具有副作用、治疗窗口窄和/或半衰期短的缺陷，难以维持适当的药物浓度时，DDS尤其有用。为解决这些问题而开发的DDS的例子包括心脏毒性化疗药物阿霉素（Doxil）的脂质体制剂、生长激素的皮下注射微粒悬浮液、静脉注射后半衰期为20-30分钟的蛋白质（Nutropin Depot）和抗惊厥药物苯妥英的缓释口服制剂，其治疗指数仅为两个（Phenytek胶囊）。在没有合适的载体（例如核酸）的情况下，有效载荷太脆弱而无法在治疗相关的时间尺度内在体内存活的其他情况下，可能需要DDS，例如基于脂质的纳米颗粒。

Fig.2 药物递送系统实例和特点  

其中，Doxil® 于1996年获得了欧洲EMA批准上市，一般认为，脂质体阿霉素具有以下 6 个方面的优势:（1）增加阿霉素对肿瘤的被动靶向作用;（2）减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是对骨髓和心肌的毒性，可以减少脱发的发生;（3）防止阿霉素在体内运转过程中过早失活;（4）使阿霉素从载体上缓慢释放;（5）改进治疗方案;（6）脂质体阿霉素可以透过血脑屏障和血睾屏障。研究表明，由普通注射剂改为脂质体阿霉素制剂后，血浆中 93% ～ 98% 的阿霉素以脂质体形式存在。其较普通阿霉素清除率降低 ( 1 ∶ 93. 86) ，半衰期延长到55～70 h。[1]

Fig 3. 脂质体阿霉素Doxil®

02、局限性

然而，在DDS中确定API并不是一种一刀切的方法，而且某些类别的DDS存在一些共同的局限性，值得注意。例如医疗设备操作复杂、价格昂贵；对医疗人员专业性的需求；有利的基础设施缺乏、患者对新型DDS的认识有限等因素例限制了某些DDS的引入。

03、设计DDS时需要考虑的因素  

一般来说，DDS开发应遵守几个关键的设计考虑因素。鉴于慢性病患者可能经常用药，因此可靠性、可负担性和易用性通常是优先考虑的。设备尺寸、给药便利度和副作用的严重程度等因素都会影响患者的用药感受和临床效果。对于复发-缓解的疾病，设计一种追踪疾病进展且自动更换治疗方案的设备有益的。此外，设计用于预防性疾病的DDS的考虑因素与复发-缓解型疾病相似；然而，对于一些预防性药物，如暴露前预防（PrEP）和避孕药具，器械自由裁量权可能会带来更大的影响。对于所有用于长期使用的非手术植入DDS而言，能够追踪患者依从性和设备长期有效的监测是十分重要的。用于治疗急性疾病的DDS的设计考虑因素包括上述因素，但考虑到疾病的时间敏感性（如急性感染），可能会有额外的考虑因素。这些可能包括药物递送的速度和设备的便携性。

04、提高患者依从性的方法  

降低给药频率  

患者更喜欢减少服药次数，因此，当他们的治疗方案与他们的偏好一致时，他们的依从性更强。缓释DDS在更长的时间内释放药物，从而减少给药频率。三种常见的缓释制剂，无论是口服还是非肠道植入/注射，都是基质、储液器和渗透压控制系统（图3）。每个系统都能够实现12-24小时的递送时间（如果口服）。一些储液器系统还包括多种类型的颗粒，每种颗粒由不同组成和/或厚度的可生物降解聚合物制成，允许药物在不同时间突然释放，即所谓的脉动DDS。这些系统为解决多剂量疫苗的依从性问题提供了一个良好的平台。

Fig.4 常见给药系统的释放机制和实例。  

避免首过效应  

口服药物的生物利用度受到肝脏首过代谢的限制，导致吸收速率和程度的变化。通过非肠道给药途径（如静脉内、皮下、肌肉内、透皮、鼻内、舌下或口腔给药）将药物直接输送到血液或靶位点，避免了首过效应的DDS能够在较低剂量下实现相同的治疗效果。鼻内DDS使药物能够通过嗅觉或三叉神经进入大脑，绕过肝脏、胃肠道和血脑屏障，在几分钟内获得理想的治疗效果。对于急性自杀的严重抑郁症患者来说，抑郁症状的快速改善至关重要。艾氯胺酮是一种麻醉药物，用于治疗难治性抑郁症患者，比传统的抗抑郁药起效更快。然而，其口服生物利用度低。鼻内给药起效快，生物利用度显著提高。

缓解浓度依赖性不良反应  

某些药物，在给药后立即出现高血浆浓度，与恶心、腹泻和呕吐等胃肠道不良反应的发生直接相关。此外，反复接触高浓度的某些药物产生耐药性的风险增加（如一些抗生素和抗病毒药物）或产生耐受性和身体依赖性的风险增加（如阿片类药物），因此，与服用短效制剂的患者相比，服用这些药物的长效制剂的患者出现这些副作用的频率较低。缓释制剂通过最大限度地减少血浆药物浓度的峰谷波动来缓解其中的许多问题，使其能够保持在毒性水平以下并在治疗窗口内。由于药物代谢率通常是浓度的函数，因此即使给予较低给药剂量的缓释制剂时也能够达到相同的治疗持续时间，从而有可能减轻肝脏和肾脏的负担。

此外，降低继续使用药物的障碍、减轻患者用药时的疼痛、减轻他人对某些特殊疾病（如艾滋病等）的看法也能增加患者的用药依从性。

DDS的开发必须符合患者、临床医生、制药公司和支付者的需求。尽管患者和临床医生通常希望疗效最佳、副作用最少，但制药公司寻求利润，支付者旨在平衡成本和患者利益。DDS具有为所有利益相关者提供价值的潜力。对于患者和临床医生来说，疗效好、用药方便和副作用少是最佳的DDS。对于公司来说，由于患者的偏好，DDS有可能获得额外的市场份额，拯救在临床试验中失败的药物，或延长现有药物的有效专利寿命，以保持对新兴仿制药的优势。从历史上看，人们一直非常重视开发新药并将其推向市场，而对现有药物开发DDS的努力相对较少，这些药物的药代动力学特征或给药途径存在可解决的缺陷。这一战略的转变，反映出人们对患者依从性的关键作用的认识有所提高，可以使保险提供商和制药公司更准确地评估DDS的益处，并使其开发更具商业吸引力。  

在创建新的DDS时，应考虑患者的治疗习惯。例如，多年来服用相同药物的患者可能已经习惯了副作用，因此对新的给药途径的接受度较低。目前，大多数临床批准的DDS都是口服缓释制剂，因为这种给药途径患者更易于接受且易于生产；然而，这种方法有一些局限性，如胃停留时间短，作用持续时间有限。注射库和植入式装置的肠外给药仍然是一种可行的选择，可以大大降低给药频率并提高依从性。这些系统的额外好处是更容易与生物药物兼容，生物药物在过去十年中占据了很大的市场份额。  

[1]临床肿瘤学杂志 2019 年 5 月第 24 卷第 5 期（Chinese Clinical Oncology，May 2019，Vol．24，No．5）

[2]de la Motte, S., Klinger, J., Kefer, G., King, T . & Harrison, F. Pharmacokinetics of human growth hormone administered subcutaneously with two different injection systems. Arzneimittelforschung 51, 613–617 (2001).  

[3]Baryakova, T.H., Pogostin, B.H., Langer, R. et al. Overcoming barriers to patient adherence: the case for developing innovative drug delivery systems. Nat Rev Drug Discov (2023).  

作者：懒羊羊 编辑人：Transparent 来源：医药速览 2023-04-14