合成生物学的狂欢与迷途

谭卓曌 | 撰文

王晨 | 编辑

近两年，在生物制药的寒冬期中，有一个赛道却成为国内外投资人、产业界追逐的大热领域。

投资人们把这个数据挂在嘴上：“根据Synbiobeta数据，2021年全球合成生物学领域获得融资总额约180亿美元，相当于过去12年的总和。”

是的，没有谁会轻易拒绝一座金矿的诱惑。合成生物学这一门新兴交叉学科带来巨大想象空间被无限放大，直接塑造了从投资到产业，乃至研究界的一场狂欢。

于是——高校中微生物发酵研究的教授们，多年默默无闻，如今在资本的青睐下，成为西装革履的创业家；因为与合成生物学有关联，微生物工程这一冷门学科的毕业生，一时之间成为香饽饽；为了适应新一代生物技术的发展，从去年开始，各大高校开始调整人才培养方向和专业设置，陆续开设合成生物学相关专业。

作为创新高地的上海市更是放话，将重点瞄准生物医药、先进材料和能源环保、消费品三大领域，“打造一个世界级合成生物学创新产业集群。”

与合成生物不相干的公司连夜改名字、蹭热度，合成生物学公司这几个字一出，估值就翻一倍。一度有资本叹息那些在“蹭上了概念”的公司，自己根本买不起。而在三四年前，这些企业的商业计划书上赫然写的是“化工公司、原料药公司、微生物公司”。如今，通通都号称是高大上的合成生物公司。

就连酱油和味精公司都要赶个时髦、横插一脚，称自己是也加入合成生物的大军。“有一天茅台说它是合成公司，我都信。”一位创始人戏谑道。

食品界、日化界的实干家们钻出工厂车间，挤进医药行业大会，只为了探听合成生物学的最新动态，试图寻找商机。1500余人参加的合成生物学大会，到了散场，都还有800多人忙于社交、迟迟未走——这在今年其他的医药分论坛里是很难碰到的场面。

一家原料药企高管频繁被邀请参加券商组织的策略会，两天下来，有200多家投资机构调研他所在公司合成生物方面的进展。

工具型、平台型和产品型公司相继出现。但每每被投资人问到三个关键问题，“你要做什么产品，做出来有没有市场？你用什么底盘细胞去做，准备怎么实现这个过程？在实验室里做出来之后，产品能不能批量化生产？”那些原本势在必得的创业者们几乎很少能成竹在胸、对答如流。

在资本一轮又一轮的狂轰乱炸下，企业的估值不断被推高，过高的估值透支了未来5～10年的发展空间。一位投资人坦言，“有些公司挂着合成生物学的名头，但产品仍旧停留在PPT阶段。”那些真正走到产业化那一步的企业，不得不直面人才缺乏、技术缺陷、产品销售的重重现实困难。

“合成生物学或许就是一张皮而已。”一些行业人士终于清醒认识到，而在这张皮之下，产业本身属性并没有发生变化。

01-教授身价狂飙、走出高校

在扛起国内“合成生物学”第一面大旗时，估值几十亿的蓝晶微生物创始人张浩千在公开采访中却称，自己都不清楚公司能走到哪一步，未来的产业化路径会是怎样。而日后国内上市的合成生物公司凯赛生物、华恒生物，一个在生产新材料，一个在生产饲料。

此前，资本对于合成生物学知之甚少，国内真正相关的公司也屈指可数。尽管微生物发酵是合成生物学下游一个重要领域。但它不受医药行业待见不说，甚至被很多人认为“做发酵，不就酿个酒吗。”

然而不起眼的酿酒，确实与“高大上”的合成生物学有所交集。第一个利用合成生物学技术制造出“人造单细胞生物”的科学家克雷格文特尔形象地把合成生物学比作，“像组装电路一样组装生命”。合成生物学的概念在发展过程不断被扩大化，可以通俗理解为把细胞作为一个工厂,导入人工编辑过的基因片段,从而生产出特定物质。比如利用大肠杆菌生产大宗化工材料，利用酵母菌生产青蒿酸和稀有人参皂苷等等。

这座“细胞工厂”相较于化学合成方式而言，占地小、能耗低、产量大。一旦技术成熟，它可以颠覆化工、能源、材料、医药等多个行业。但如何找到这样的底盘细胞，又如何加速细胞生产效率，是卡住合成生物学从实验室走向商业化的瓶颈。

如果没有几家头部公司的上市和“万物皆可合成”的故事吸引了资本的视线，即使合成生物学在美国有长达10年的行业沉淀，其发展也只是波澜不惊、平淡无奇。2020年开始，合成生物学才迎来投资热。到了2021年，美国更是迎来了合成生物学投资有史以来最好的一年——根据Synbiobeta数据，全球合成生物学领域获得融资总额约180亿美元，相当于过去12年的总和。

这一股热潮迅速传至国内。

2019年，一些投资机构开始在国内寻找相关标的。但最先投合成生物学的基金并非严肃医疗、医药基金。行业知名投资人柳丹回忆，“当时大家都想投医疗，但创新药壁垒太高。合成生物学具有生产消费品和化工产品的属性，比较容易看懂，估值又在低位，是比较好早进入的一个赛道。”

不少投过创新药的投资人一开始却不看好合成生物学。一位医药投资人直言，“合成生物学应用端几乎都是走量化的原料、化工、食品，这些大宗产品总是在搞规模、拼成本。而医药投资人看中的是毛利，不是价格。”

医药基金入场合成生物学时，这些企业估值早已“高不可攀”。风口下，一些A轮、B轮公司创始人成为了资本的座上客，他们对于融资信心满满、势在必得，一位投资人称，“一般想融5000万到一个亿，并且认为自己至少值五六个亿。”

为了让公司更受资本青睐，很多创始人把原料用途往医药领域去靠。上述投资人称，“一旦靠上原料药，估值能从个位数涨到20多倍。公司仍旧是那个公司，产品仍旧是那些产品，但性质和估值就大相径庭了。”

一开始，某位投资人回忆自己的投资策略是挑“好单品”。他发现最好的一个大单品，也是行业公认的爆款——PHA（一种塑料）。它可以应用到生活方方面面，市场空间在50亿以上。但他看中的那家公司估值被炒到60亿元，这家公司在他心里只值四分之一，“从投资的视角来看，我们没法去投。”

既然找不到其他大爆品，他转而投团队。

微生物或发酵工程是与合成生物学最为相关的专业，这一学科的高校教授在风口来临之前是不被关注的。授课之余，他们要么去开化工厂、牛奶厂，要么兼任这些工厂的顾问。在江苏沿海一带，一些教授办的化工厂每年平均营收都能过亿，但在当地还是打不出名气。“大家都觉得你就是做微生物发酵的，技术含量比较低，哪怕有一两亿的营收，当地政府也不太重视。”

投团队的策略，导致了一批教授走出高校，创办平台型、工具型合成生物公司——不再是技术含量低的牛奶、化工厂。这些公司的特征在于尽管没有大爆品傍身，但都手握多个技术产品。“一个产品做到10亿、20亿的市场空间，三四个产品累积起来，市场仍旧可观。”

教授下海创业给原本不温不火的市场带来了不少冲击。

早在2019年，从事基因编辑的一位科研人员出来创业，当时想用生物合成方式生产一种化学合成难以生产的糖类。在当时，市面上根本不存在任何教授型公司。

到了2021年，他明显感觉，教授身价被资本炒得太高了，“行情被炒起来后，人人都想出来创业，人人都觉得自己很牛。这些教授又特别容易拿到融资，这就致使最早一批的从业者面临巨大挑战。”

02-传统原料药企的AB面：拥抱与保守

在医药行业，常年挣扎在毛利之中原料药企降本增效动力最强，也最为关注合成生物学动态。这与创新药、仿制药公司截然不同——它们的药品利润空间足够覆盖原料成本，药企会把重点放在研发或销售上。

微生物发酵是医药行业的基础科学，一些原料药中间体公司早就建立完整全流程生物发酵工艺体系。几十年来，生产线的工人日夜与细菌打交道，摸清了它们的脾气，对于发酵的温度、湿度控制了然于心。这也是为何合成生物学爆火后，一些有生物发酵产能的原料药企能去抢夺化工、食品等领域的市场份额。

但面对即将到来的市场新格局，总有率先迎接变化的先行者，也有固守阵地不愿改变的保守者，但更多的是号称以不变应万变的观望者。

敢于冒险的原料药公司的思维逻辑是：原有市场格局已定，业绩增长到了天花板。如果不向化工、食品等新领域进军，很难打破原有营收格局。拥抱合成生物学，无异于革自己的命，但是一场增量革命。

川宁生物就是如此。它是“输液大王”科伦为了推进非输液类产品发展，而成立的一家生产抗生素中间体的原料药公司。经历了几轮价格战后，尽管它拿到了行业话语权，但抗生素原料药供需关系已接近平衡，再相互压价，只会两败俱伤。

在新赛道寻找盈利增长点时，川宁生物看中了红没药醇、麦角硫因、五羟色氨酸这些国内市场相对空白但产品毛利高的高端化妆品原料、保健品原料产品。这些高端原料市场技术长期被国外公司所掌控，因为价格高昂，国内品牌一般添加不起。但如果通过大规模生产降低它的成本，国内品牌用上之后，其产品竞争力提高，新的增量市场大门就会被打开。

川宁生物继续采用生物发酵技术进行生产——这一技术在过去十几年时间里熟练应用于抗生素中间体生产上。正因为这样的选择，让川宁生物运气地撞上了合成生物学的风口。

2020年，川宁生物迅速成立上海研究院。研发方向正是如何利用合成生物学技术来生产保健品原料、高端化妆品原料、生物农药及其他品类的医药中间体等。再者，是如何构建新菌种，让原有的抗生素中间体原料生产成本降低。

在没有合成生物学技术之前，改造菌种的方式是持续给菌种“喂吃的”，让它不停繁衍，从繁衍的子子孙孙里挑一个身强体壮的菌株出来。合成生物学相当于直接给菌种做了一个手术，改变菌种的工艺路径和代谢途径，让它变得更活跃和旺盛。

这样的技术一旦成熟，自然会使原有行业格局发生洗牌。柳丹认为，原料药行业不会因此涌入太多新入局者，但中间的格局会发生变化。排名靠后的企业如果利用合成生物学技术一下子把生产成本降低，甚至低于排名靠前的龙头企业，他们就能蚕食掉龙头企业的市场份额。

也有传统原料药企并不认可这一技术。行业打出了“万物皆可合成”的口号，目前现实却是，这一技术并不是对所有原料药或中间体都能发挥好的设计作用。早期基于合成生物学的产品在成本上是否能打败传统化学合成工艺，暂时是一个问号。

而那些龙头原料药企之所以成为佼佼者，得益于价格战之后，通过规模效应降低了生产成本。如果这个时候转而采用生物合成，要建大罐子，要去育种，还要在研发上投入——这是至少上千万的投入。在技术不够成熟、初期效率低的情况下，企业前期成本投入是否划算，又是一个问号。

一位供应链行业人士透露，今年开始，有三四家企业想用合成生物学技术，光改建罐子、厂房，硬件成本高达上千万。一些原料药企相关研发成本投入每年也有几千万。与创新药动辄上亿的研发费用相比，几千万研发费用不值一提。但对于原料药企来说，却是一笔巨额费用。

“大多数原料药企都是靠一公斤几块钱的微利来获得生存空间，买东西更是抠抠搜搜，让他花上千万去做研发，还真舍不得。”

国家集采之后，原料药企开始借机转型、往下游发展，形成原料和制剂完整的产业链布局。“原料制剂一体化后，这些企业的日子都还不错，让它突然再转型去做另一个领域，获得的毛利却差不多，图啥？”一家原料药企负责人反问道。

质疑归质疑，但大多数传统原料药企依旧关注这一风口。柳丹客观表述到，没有哪家企业完全放弃合成生物学这一领域，只不过它在产品中占比不大。比如10个产品里，会有一两个产品尝试用合成生物学技术生产。

“大家都在布局，有些是蹭热点，有些确实是想启动。不管怎么样，都在往这个方向走。”

03-如何从实验室走出来？

2022年，国内有超过50家合成生物公司宣布完成融资。他们在资本的支持下，一步步从实验室开始迈向产业化。但在真正落地的过程中，面临着两大难题，一是如何放大工艺、实现量产？二是生产出来后，如何销售？

一位关注合成生物学的医药猎头称，目前大多数公司还停留在研发阶段，进入到大规模生产的公司并不多。

从实验室中几克东西的合成到千克和吨级的大规模生产，中间有道巨大鸿沟。如今走到了产业化的蓝晶微生物创始人张浩千，在公开采访中分享过这样一段经历，“团队当时生产PHA所用的菌株是嗜盐微生物，这种微生物在高浓度盐水中生长，能够避免杂菌污染。这个思路在实验室中效果很好，但是在实际生产中并不可行，因为它产生的污水是高盐高有机质污水，它的污水处理成本比普通污水高了两个数量级，在实际生产中根本不可行。”

态创生物创始人张志乾认为，目前从整个行业的发展阶段来说，合成生物的难点仍在于构建的元件能够让基因在工程菌内表达，这是实验室研发前端需要突破的。而后，从小试、中试再到工厂的量产，需要考虑保证产物的质量稳定性，仍然需要强大的生产技术支持。从实验室到工厂，还必须综合考虑成本和实际生产问题，比如产物的杂质含量、分离提纯的难度以及菌株的生产效率，均要在规模化量产后不断进行调适。

“用作细胞工厂的菌株比较好找，但问题在于表达量较低。”金城医药集团战略总监周海洋也同样认为，需要不断对细菌的代谢通路进行改造、筛选、优化，才能提高表达量，降低生产成本——当然，这是在实验室要解决的一个问题。

到了放大工艺阶段，则是因为没有摸透细菌的脾气。柳丹打了个比方，一个人写1万个字，按照量化来说，10个人就能写10万个字。但在合成生物学的放大工艺阶段，那10个人的工作量不可控：身体不舒服了，或者交头接耳，聊了会天，工作效率就会降低，10个人并不一定能写10万字。细菌会受到温度、湿度、通风量、营养方方面面的影响。

“拿一个锅去做一锅酸奶，很容易做出来。但给你4层楼这么大的罐子发酵一罐酸奶出来，可能一会温度不达标，一会湿度达不到，一会空气跑进去了，需要考虑的因素很多。得从小试、中试再到试生产的过程中，慢慢摸索参数。”一位行业人士谈到。

合成生物学用到的细菌至少有十几种，大家对每一种细菌的了解没那么深，不知道10个细菌在一起的时候，会需要一个什么样的工作环境，100个细菌一起工作的时候，又需要怎样的环境。

一位原料药企高层提到，合成生物学技术更多的是实验室技术更多偏向于基因编辑，焦点在于怎么改造细菌。但对于放大工艺，更多依靠产业工人多年的经验。“如果让我们研发人员下到生产线上，让他去搞量产，我估计他也没有把握和信心。”

下游生产跟做上游做研发的人，是割裂的两拨人。做研发的人不愿跑到工厂车间去，而懂工艺的人并不懂研发。很难遇到懂菌株、又懂生产的复合型人才在实验室到量产之间架起桥梁。

一位行业人士提到，创新药也曾经有过这样的人才需求困境。研发和生产的人会站在各自视角看待问题。公司需要的是一个第三方视角，既懂研发又懂生产，才能做好中心的沟通工作。以往如果没有这样的人，一旦出了问题，研发的人就会怪工厂，工厂的人就会怪研发。

这部分人是否可以从生物医药公司挖到？

一位行业HR认为，大分子抗体研发和合成生物学在实验室构建质粒表达产物上都是用分子生物学方法，在中试放大上都是采用发酵纯化方法，的确是有共通之处。但大分子是用和人亲和力更好的宿主产生人用的药，合成生物就是用微生物这一比较简单宿主产生化学品和酶制剂，且量越大成本越低才划算。两者区别就导致了人才需求上还是不太匹配。

一位创始人坦言，“可以从生物医药公司挖到人，但事实是，人家生物医药公司有钱，合成生物公司没那么有钱。”而目前的合成生物公司，有很大一部分仍然是传统行业，比如酿酒、调味料生产，他们的产业工人和科研机构研究者之间有沟通上的鸿沟。

它需要像生物医药领域那样，有一段人才培育的时间。

04-商业化推广和未来的价格战

当年，让投资人“最赚钱”的那批企业，已走到了商业化推广阶段。

一兮生物创始人刘振云回忆，三年前的行业难点，到了今天依然是行业共性问题。产品是否有竞争力，在于工艺、质量和成本优势。在产业推广中，技术只是一方面，更关键的问题是“怎么实现规模效应，如何实现工艺贯通，都对成本有很大影响。势必影响到商业化销售。”

“想把订单拿下，不是说东西多好，就能卖掉。”一位投资人举例到，那么多家原料药中间体企业，想说服人家用合成生物学技术把成本降下去。技术不一定是第一要素，企业考虑的是如果一整条生产线都被改掉，它要付出的成本到底划不划算。

教授创业型公司还会遇到一个共性问题。

一位行业人士称，在学校做课题、管学生的模式，和在产业里面管职业经理人的方式，截然不同。很多教授会注重一张PPT里破折号到底用不用这一类的细节——这与公司管理完全脱节。教授跟投资人接触，跟市场做衔接的时候，会把技术放在第一位去思考，而不是公司怎么发展，产品怎么落地，市场空间会有多大。

技术落地困难重重，但讶异的是，行业还没有起飞，却卷了起来。麦角硫因、角鲨烷，还有各种肽……只要是公认的比较好的品种，都有十几个公司在扎堆研发生产。

尽管在每一场合成生物学的大会上，企业和资本都会煞有其事地去讨论究竟什么样的品类是好的产品？到底是选现在很难做，但未来成本能降下来的，还是选立马生产出来就能用的？

在现实中，多数资本和企业家的选择出奇一致——选择市场增量大、空间大，且技术小的化妆品、食品、化工品等。就连原料药企都涌到了化工、食品领域，却很少有企业往药上面来延伸，去做真正的高端合成生物。

“大家等不及。”一位原料药企负责人称，用合成生物方式去生产原料药，类似于开发了一个一类新药，需要重新注册、研发，时间周期太长。另外，绝大部分原料药中间体市场就几亿元规模，用合成生物学技术提高性价比，实际上是把市场越做越小。

疯狂扎堆的企业到了真正落地的时候，可能与价格战狭路相逢。一位创始人已经喊话，“我就是要把罐子建到最大。”

到底哪一家公司会冲出来，“大家的钱没烧完，还不好讲。”市面上那么多公司，到底行还是不行，还得再等两年。

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