微球药物3——盘点微球相关药物（上）

导读

和义广业【行业分析】之微球药物，将通过对微球药物的制备，包括制备材料、制备技术、载药量等，已上市/在研的微球药物（包括栓塞微球），不同微球药物竞争情况，以及拥有缓释微球技术平台/布局微球药物的企业进行梳理。本篇主要对国内外已上市微球及国内在研微球进行梳理，重点对国内的几款微球药物进行介绍。

（一）药物微球

1、已上市药物微球

全球共14款微球相关药物（有两款由于临床效果退市），其中国内获批的有绿叶的利培酮、丽珠和伯恩特的醋酸亮丙瑞林，进口的有艾塞那肽、醋酸奥曲肽微球、曲谱瑞林等（如下表所示），下面就上市的几款药物进行详细介绍。

表 国内已上市微球药物1

表 国外已上市微球药物

（1）利培酮微球2

利培酮的研究始于1980年代后期，于1993获得美国FDA批准，为每日口服剂型，是第二代非典型抗精神病药物，用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语），可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。

注射用利培酮微球采用医用聚合物将肽类和小分子药物包裹起来形成微粒，加入溶液制成混悬液，然后进行肌内注射。注射后其微球体的水解、药物扩散及聚合物崩解过程，形成了一种独特的释放特性。在第1次注射的3周内，几乎不会释放出任何药物，注射3周后药物活性成分达到治疗浓度，而有效成分的峰浓度约在第4—5周出现，药物血浆浓度于第7周后便会迅速下降心3。代谢终产物为利培酮、水、二氧化碳、羟乙酸与乳酸，完全排出体外。与口服利培酮相比，肌内注射时，血药浓度相对稳定，波动幅度较小口1。这些因素可以解释注射用利培酮微球表现出的比口服利培酮具有更好的症状改善和较低的锥体外系不良反应发生率4。

《美国精神病学会精神分裂症患者治疗实践指南》第三版（2020年），共有8种第二代长效抗精神病针剂（共5种药物），其中就包括利培酮微球（Risperdal Consta），另外7种分别为阿立哌唑一水合物（Abilify Maintena）、月桂酰阿立哌唑（Aristada Initio和Aristada）、奥氮平（Zyprexa Relprevv）、棕榈酸帕利哌酮（Invega Sustenna和Invega Trinza）和利培酮（Risperdal Consta和Perseris）。里面提及长效制剂的优势，由于依从性提高，长效制剂具有降低死亡风险的潜力，降低住院的风险，降低治疗中止率。患者也拥有更好地控制症状的感觉，减少与家庭成员之间因提醒服药而导致的冲突。同时利培酮微球也入选了2021年《世卫组织基本药物标准清单》。

注射用利培酮微球（2周制剂）（Risperdal Consta）于2003年获得美国FDA批准，全剂型（每日口服+长效微球）峰值在2006年达到41.83亿美元。在2009年口服利培酮专利悬崖后，利培酮微球顺利接棒，于2011年注射用利培酮微球（2周制剂）达到了15.83亿美元的销售峰值，于2021年销售额为5.92亿美元5。该制剂大约在2007年进入中国市场，商品名为恒德®，后退出中国市场（NMPA药品数据库中未能找到该款药物）。

国内绿叶制药的注射用利培酮微球（2周制剂）按照2.2类注册申报，于2021年获批上市，商品名为瑞欣妥®，目前已纳入医保目录，山东省挂网价为1152.60元，50mg，1瓶/盒。此外圣兆药物的注射用利培酮微球（2周制剂）按照4类注册申报，目前正处于临床BE阶段（CTR20212262）；帝奇医药的注射用利培酮微球（1月制剂）按照2.2类注册申报，获批临床。

（2）亮丙瑞林微球

亮丙瑞林为促性腺素释放素(GnRH)类似物，是由9个氨基酸构成的肽类。能有效地抑制垂体-性腺系统的功能，对蛋白分解酶的抵抗力和对垂体GnRH受体的亲和力均强于GnRH，促进黄体生成素 (LH)释放的活性约为GnRH的20倍，对脑垂体-性腺功能的抑制作用也较GnRH强。用药初期，卵泡刺激素(FSH)、LH、雌激素或雄激素可出现短暂升高，由于垂体的反应性降低，FSH、LH和雌激素或雄激素的分泌受到抑制，从而对性激素依赖性疾病(如前列腺癌、子宫内膜异位症、中枢性性早熟等)有治疗作用。

亮丙瑞林的普通注射剂（每日一次，艾伯维）于1984年上市，需要患者反复注射，服用频率太高，因此微球制剂应用而生。原研的亮丙瑞林微球(3.75mg)由日本武田和雅培共同开发，于1994年上市，大约2000年进入中国市场，国内的丽珠集团和博恩特均于2009年推出亮丙瑞林缓释微球(每月一次)，同年武田在国内推出三个月一次的超长效缓释微球剂型(11.25mg)。

国内亮丙瑞林市场约20亿元，依旧维持双位数的高增长，其中丽珠、博恩特和武田基本三分天下，而亮丙瑞林在整个促性腺激素释放激素类似物领域的市占率估计在40%以上。曲普瑞林和戈舍瑞林都在2009年就进入国家医保目录，而亮丙瑞林微球是在2017年首次进入国家医保，2018年亮丙瑞林微球的整体销售额约20亿元6。

（3）奥曲肽微球

肢端肥大症是一种罕见的慢性疾病，发病原因主要是垂体瘤分泌过多的生长激素（GH），血浆生长激素升高直接作用于靶组织，或者间接刺激胰岛素样生长因子-1（IGF-1）过多分泌导致了该病的症状和病理学变化。其控制方法包括生物化学控制、缩小肿瘤体积和改善临床症状，目前治疗手段有放射治疗、手术治疗和药物治疗。通常，手术是首选治疗；对于不适宜手术的患者及术后持续性疾病的患者，可进行长期药物治疗，其中生长抑素类似物是首选。

奥曲肽是人工改造天然生长抑素的衍生物，其生理作用与天然生长抑素相似，包括抑制生长激素功能，抑制胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素的分泌，减少内脏血流量，降低胃肠道运动等，主要用来治疗肢端肥大症。

醋酸奥曲肽注射液最初由诺华研发，并于1988年在美国上市。但肽类药物半衰期非常短，对需要短期治疗的疾病，一天内多次注射给药是可行的；而对肢端肥大症这些需要长期给药的慢性疾病患者而言，则造成极大不便。1998年，诺华又推出注射用醋酸奥曲肽微球，将给药周期延长至4周，显著延长药物作用时间，减少用药次数，改善患者依从性，由于良好的临床效果，奥曲肽微球上市后全球峰值销售额超过16亿美金，属于重磅炸弹品种。

奥曲肽微球于2003年进入中国，此后在国内的表现平平，由于价格昂贵（是普通注射剂的百倍）和尚未进入医保等原因，奥曲肽微球的市场并没有被打开，仅占该品约10%的市场份额。至2018年，通过医保谈判，奥曲肽微球终于进入医保报销目录乙类范围，医保支付标准7911元(30mg/瓶)，5800元(20mg/瓶)，自此，市场开始慢慢扩量7。

国内目前尚无奥曲肽微球的仿制药上市。研发企业包括丽珠（处于申报上市阶段（新4类仿制药）），长春金赛（已获批临床）。

（4）曲普瑞林微球

曲普瑞林是人工合成的GnRH的十肽类似物，其微球制剂最早由法国公司益普生研制，1986在法国上市，是全球第一个多肽微球产品。该产品于1989年进入美国市场，目前已在80多个国家上市，获批适应症包括子宫内膜异位症、子宫肌瘤、绝经前乳腺癌、前列腺癌、性早熟。益普生于2000、2010年分别于法国推出了给药周期更长的注射用双羟萘酸曲普瑞林3个月缓释及6个月缓释，3个月缓释的适应症为晚期前列腺癌、子宫内膜异位症、性早熟，6个月缓释的适应症为局部晚期或转移性前列腺癌、性早熟。Decapeptyl2019年全球销售额为4.8亿美元。

原研产品Decapeptyl（1个月）于2000年进入中国市场，商品名为达菲林，适应症包括转移性前列腺癌、性早熟、子宫内膜异位症(I至IV期)、女性不孕症及子宫肌瘤的术前治疗。日剂型（醋酸曲普瑞林）于2004年上市，适用于女性不孕症的辅助治疗。3个月缓释的双羟萘曲酸曲普瑞林于2010年上市，仅获批用于治疗局部晚期或转移性前列腺癌。此外，德国辉凌的达必佳（Decapeptyl Depot，1个月缓释）于2001年在中国上市。国内目前没有已上市的国产曲普瑞林微球产品。

2、国内在研药物微球

除上述已获批的药物，国内有多家厂商布局微球药物，如圣兆、兆科、金赛等，每家的研发进度也不尽相同，如下表所示（部分）。

表 正在研发的药物（检索时间2023.3）8

注：临床试验指申报临床并获批，但是因某些原因（如患者入组、招募等）暂未开始Ⅰ期临床

参考文献：

[1]NMPA及新闻及各公司官网

[2]https://doi.org/10.3389/fpubh.2021.770276

[3]CHUE P，DEVOS E，DUCHESNE I，et a1．Hospitalization ratesdecrease during long··term treatment with long·-acting risper idoneinjection[J]．Eur Neuropsychopharmacol，2002，12(Suppl 3)：281—282．

[4]王丽莉. 第一个长效非典型抗精神病药——注射用利培酮微球[J]. 中国新药杂志,2010,19(22):2066-2069.

[5]资料来源：丰硕创投、丰硕研究

[6]资料来源：湃肽生物

[7]资料来源：药春秋

[8]国家药品监督管理局药品审评中心、各公司年报/新闻/公告等

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作者：李芳 武瑾嵘

排版：大大怪