一种新的心脏衰竭小鼠模型

心力衰竭是一种致命的疾病，全世界至少有2600万人受其影响。临床前模型，完整的概括了这一综合征的最常见形式，称为心力衰竭与保留射血分数(HFpEF)，一直缺乏。在第351页，Schiattarella等人报道了HFpEF小鼠模型的发展，并利用它来识别一种以前不知道在这种疾病中起作用的分子通路。

心力衰竭通常被认为是心脏无法泵出足够的血液来满足身体代谢的需要。心脏肌肉的衰弱是通过测量每次心跳时心脏血液年龄百分比的减少来量化的，这个百分比叫做射血分数。这种综合征被称为心力衰竭，射血分数(HFrEF)降低3。但在半数以上的心力衰竭病例中，射血分数仍保持正常，尽管通过更灵敏的检测可以发现心肌收缩异常。这种形式的心力衰竭被称为HFpEF，其定义是心脏充血功能受损。其他器官功能障碍，包括肺、肾和骨骼肌，也可能是该病的症状之一。

虽然这两种类型的心力衰竭有相似的症状，包括呼吸急促、运动能力下降和疲劳，但它们的机制有明显的不同。HFrEF的特征是心肌细胞(心肌细胞)中应激相关分子通路的持续激活，导致这些细胞收缩或死亡的能力下降。与此相反，HFpEF是由衰老、高血压、肥胖和糖尿病引起的代谢变化以及广泛的慢性炎症引起的。这些因素会引起心脏中几种细胞类型的改变。

在HFpEF中，排列在心脏小血管周围的内皮细胞具有dys功能，无法合成足够数量的一氧化氮(NO)，一氧化氮是一种参与血管舒张的物质。称为成纤维细胞的结缔组织细胞会产生瘢痕。由于参与分子信号通路和细胞收缩的蛋白质发生了变化，心肌细胞本身也变得更加坚硬。最终的结果是心脏的缓慢充盈。

通过高脂肪饮食使小鼠变得肥胖和葡萄糖不耐受。高血压是由一种叫做Nω-硝基-L-精氨酸甲酯（L-name）的药物引起的，这种药物抑制了通常以恒定水平表达的酶，从而催化NO的产生（称为constive-no合成酶）。用这种方法治疗的小鼠具有hfpef的几个特征，包括心脏充盈受损、不能运动、肺充血以及心脏和血液中炎症分子标记物水平增加（图1）。值得注意的是，这些小鼠的射血分数在至少12个月大时保持正常，这是小鼠寿命的一半。

然后作者用他们的模型来研究错折叠蛋白在HFpEF中的作用。这些蛋白质在包括HFpEF在内的几种存在心脏应激的疾病中积累，并激活一种称为展开蛋白反应(UPR)的分子程序。Schiattarella等人关注inositol-requiring酶1α(IRE1α),被激活的细胞应激反应引起的过度的错误折叠的蛋白质。IRE1α削减的信使RNA编码x - box绑定- ing蛋白1 (XBP1)转换成较短的信使RNA编码一种蛋白质称为XBP1拼接(XBP1s)。XBP1s是一种转录因子，可以激活UPR中的基因。

E1α激活和XBP1s水平在HFpEF模型小鼠心脏中减少，以及人的心脏组织样本与HFpEF相比健康个体(图1)。相比之下，心脏XBP1s水平增加或不变在患有HFrEF的老鼠和人类身上。HFpEF小鼠心脏XBP1s水平下降是由于IRE1αS-nitrosylation修改。这个过程中，没有分子与蛋白质上的特定硫原子相连。

减少IRE1α活动尽管Schiattrella等人没有鉴定产生NO的细胞，他们观察到诱导型NO合成酶（iNOS），一种在他们的hfpef模型中高度表达的酶，促进了IRE1αs-亚硝基化。他们进一步证明，药物或基因抑制iNOS或心肌细胞特异性XBP1的过度表达可减轻小鼠的心脏充盈缺陷、运动障碍和肺充血，从而诱导其发展为hfpef的特征。这些发现突出了XBP1缺失在该疾病发生机制中的作用。

这项工作表明，两个常见的危险因素的hfpef是足够的，以重新减少该疾病的许多表现。作者的小鼠模型将有助于解剖疾病机制和开发新的治疗方法。虽然大型动物模型在研究复杂的生理过程和测试治疗学方面通常很有价值，但小鼠具有易于遗传操作和寿命短的优点。后一个因素也将有助于研究老化的影响，老化是HFPEF的另一个关键风险因素。

一些问题仍未得到解答。在对iNOS抑制反应中观察到的hfpef疾病表现的不完全逆转表明其他分子途径也参与了Xbp1s水平的降低。更一般地说，本研究探索了这种疾病的单一候选机制。很可能其他机制也起作用，新的hfpef小鼠模型提供了一个体内平台来定义它们。

 图1：抑制未折叠蛋白反应可导致射血分数维持的心力衰竭

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