浙大一院 | 我们是如何降服“尿毒症”的？

作者 | 浙大一院肾脏病中心

来源 | 搜狐健康

慢性肾脏病是严重威胁人类健康的常见重大疾病。目前我国慢性肾脏病的患病率已高达10.8%，患者数已超过1亿人。慢性肾脏病如不能得到有效控制终将发展为终末期肾病，俗称尿毒症。

尿毒症患者体内各种毒素和代谢废物不能通过肾脏排泄，大量积聚，导致患者吃不下饭、走不动路、晚上不能平卧、呼吸困难等症状，甚至导致心跳骤停和死亡。在中国古代，尿毒症被称为“关格之症”或“癃闭”，意即上下不通，是必死之症。据统计，目前我国尿毒症患者已高达150-200万，对患者造成严重痛苦，对家庭和社会造成沉重负担。因此尿毒症诊治不仅是医学领域的重大科学问题，也是事关国际民生的重大社会问题。

尿毒症在整个人类历史中一直被视为“绝症”，虽然东西方医学界尝试过“放血”“汗蒸”等各种方法治疗，均以失败告终。上世纪20年代起，人们开始尝试应用“透析”原理来清除尿毒症患者体内的毒素。所谓“透析”是指利用半透膜原理，将中大分子的蛋白质等有用物质保存在体内，而将小分子的尿素等代谢产物和毒素滤除。开始时人们利用人体腹膜这一天然半透膜，将干净的液体灌入患者腹腔，待毒素交换入这些液体后再放出体外，称之为腹膜透析（腹透），老百姓形象地称之为“洗肚子”。直至上世纪50年代腹透仍是尿毒症治疗的可能尝试选择，但是其治疗效果很差，没有患者能长期存活。上世纪40年代起，人们又发明了将患者血液引出体外，在人造的透析器中进行物质交换和清洁，然后回输体内的方法。器官移植是解决解决器官衰竭的终极方法，我国古代就有“扁鹊换心”的传说。人类历史上第一例肾脏移植开展于1947年的波士顿，用于救助一位感染性休克和肾衰的而孕妇，同样由于技术不成熟而没有成功，直至1954年世界首例同卵双胞胎肾脏移植成功。

我国最早于1957年受到西方救治成功尿毒症患者的鼓舞，各大医院开始了透析和肾移植方面的探索。浙江大学医学院附属第一医院（以下简称浙大一院）肾脏病中心是我国最早开展这方面研究的单位之一，早在1957年就开展了肾脏移植的动物实验研究。1967年和1968年，分别首次开展了血液透析和腹膜透析治疗，成为国内最早开展透析治疗的单位之一。1977年7月14日，开展了第一例肾脏移植。

为了降服尿毒症这一顽疾，浙大一院几代医务工作者进行了长达40余年的艰苦攻关，从跟踪国外技术到自主创新发展，最终成功超越，达到了国际领先水平。

在肾脏移植领域，由于种植到患者体内的肾脏对患者来说是外来的，体内的免疫系统会对他进行攻击，这就是所谓的“排斥反应”。肾移植患者需要长期服用抑制免疫的药物来防止排斥。排斥反应一直是患者肾移植失败的主要原因。为了能早期发现排斥，研发了功能磁共振和尿液分子检测等技术无创伤性地诊断和检测排斥反应，使急性排斥治疗成功率显著提高。这一成果作为中国唯一的论文入选2000年—2009年“医学F1000”推荐的全球移植领域最具有阅读价值的论文，被国际专家认为开创了诊断急性排斥的新局面。此外，发现了一些排斥相关的分子标志物，建立了排斥预警平台，可在术前就区分排斥高危和低危人群，进而采取不同的免疫抑制方案，在降低排斥发生率的同时显著降低了治疗费用和副作用，实现了因人而异的精准治疗。

肾移植患者长期服用免疫抑制剂，免疫能力低下，易罹患各种感染。重症感染死亡是肾移植失败的重要原因之一。经过多年研究，发现导致我国肾移植患者重症肺部感染死亡的主要病原体是卡氏肺孢子虫（一种真菌），而非西方所常见的巨细胞病毒。并制定了采用价格低廉的常用药物复方新诺明进行预防的方案，至今采用该方案的患者无一因重症肺部感染死亡，彻底解决了这一困扰肾移植界多年的难题。这一经验已在国内肾脏移植界及同样需要免疫治疗的肾脏病界推广，挽救了大量患者的生命。

免疫抑制剂可以抑制排斥发生，但不可避免的会带来许多毒副作用，也是造成移植肾最终失去功能的重要原因之一，可谓是“双刃剑”。肾脏移植后患者不用免疫抑制剂而长期存活是肾移植医生的最终梦想。浙大一院肾脏病中心采用肾脏移植联合供体骨髓输注的方法，显著减少了排斥和免疫抑制剂用量。在此基础上，进一步开发成功了适合国人的“肾脏—骨髓”联合移植技术，达到诱导“免疫耐受”的目的，成为国际上第3家成功开展这一技术的单位。首例患者已完全停用免疫抑制剂健康存活近8年，成为我国第一例无免疫抑制剂长期存活的肾移植受者。实现了肾移植患者不用免疫抑制剂长期存活的梦想。

在不断完善肾脏移植技术的同时，进一步拓展了多器官联合移植技术，目前已成功进行了肾脏—胰腺、肾脏—肝脏、肾脏—心脏等多器官联合移植技术，挽救了许许多多器官功能衰竭患者的生命。包括国内首例肾脏—胰腺联合移植长期存活患者，并保持亚洲最长存活纪录。

除技术进步外，浙大一院肾脏病中心与国内企业合作开发，实现了免疫抑制剂的国产化，是肾移患者用上了优质价廉的国产免疫抑制剂。

血透是一种体外循环治疗技术，需要在患者身上建立有效方便的血管通路。这些通路对血透患者而言不啻为“生命线”。血管通路建立困难一直是血透患者的长期生存的“拦路虎”。中心于1967年建立了动-静脉外瘘技术，1975年建立了动—静脉内瘘技术，1988年建立了自体大隐静脉移植血管、异体动脉移植血管内瘘术和人造血管移植内瘘术，2002年建立了带CUFF夫长期导管髂外静脉的植入等技术。相关技术被纳入我国专业教科书。这些技术的创建有力保障了血透患者的长期生存。

由于血透患者在治疗过程中血液反复暴露在体外环境中，易导致乙肝、丙肝等传染性疾病的交叉感染。国内外曾发生多起血透患者传染性疾病爆发的群体性事件，造成严重后果。浙大一院制定了国内首部血液透析操作规范和血透室质量控制标准，并发明了一次性内瘘穿刺套管针、一次性血液透析管路、一次性血液透析护理包等系列新型血透用品，先后获国家发明和实用新型专利4项。通过规范制度和技术创新杜绝了传染性疾病在血透患者间的交叉感染，保证了血透安全。

要有效清除血透患者体内毒素，需要大量高质量、生理性的替代液（透析液）。每次血透治疗患者所需的透析液高达150余升，透析液中即使残留极微量有害物质和微生物都会对患者造成危害和影响长期生存。解决透析用水和透析液污染一直是专业难题。通过引进、消化吸收和创新创建了自动热消毒无死腔水处理技术，2002年在亚太地区首先达到无菌无热源透析用水标准，彻底解决了透析水质影响患者生存的难题。

心脑血管疾病是血液透析患者最常见的并发症和死亡原因。血透患者发生心脑血管疾病的原因包括透析水质不佳、透析不充分、钙磷代谢紊乱、血压波动等因素。通过针对性地建立了一套适合国人的心脑血管疾病综合防治技术，使血透患者心脑血管疾病年死亡率维持在0.55%—1.04%的极地水平，远低于美国血透患者心脑血管疾病年死亡率（8.4%—10.8%）。

在血透技术发展的基础上，相继开展了血液滤过、血液灌流、血液透析滤过、膜式血浆分离、双滤过法血浆分离、血浆成分吸附等系列血液净化技术。广泛应用于药物中毒、人工肝治疗和危重症抢救等多种危重疾病的救治。例如经连续性血液滤过治疗，重症坏死性胰腺炎死亡率从68%到46%，并在2013年在抗击H7N9禽流感中应用血液净化技术等级技术显著降低了患者的死亡率。

腹膜透析可以居家治疗，能较好地保护患者的残余肾功能，极大地方便了偏远地区的尿毒症患者治疗。但是腹腔透析患者需要得到良好的指导和培训，如患者操作不当易导致腹膜炎等严重并发症。针对这一问题，浙大一院肾脏病中心在浙江省建立了我国第一个腹膜透析分级管理网络，使省级医院的技术成功覆盖到了地市和区县，乃至乡镇卫生院，显著提高了浙江腹透质量和患者生存时间。成为卫生部首批腹膜透析培训示范单位。

除了技术创新，同时积极探索透析设备和耗材的国产化研究。1972年成功研制Ⅰ型和Ⅱ型人工肾机，1976年成功研制透析液吸附剂、1978年成功研制腹膜透析机，1980年成功研制人工肾透析液热交换节能器。1986年至1995年与企业合作研制系列空心纤维透析器、血滤器、血浆滤过器等，多项技术和产品获得了卫生部科技大会奖，推动了血透设备及相关产品的国产化和我国血透事业的发展。

通过对肾脏移植、血液透析和腹膜透析技术的创新和发展，尿毒症患者的长期生存率有了显著提高，但是由于上述三种技术都有其固有的局限性，单一技术治疗的远期生存率仍不够理想，如何才能根据血透、腹透和肾移植三种技术的特点和局限性，为患者争取最大治疗效益选择最佳治疗方案，实现因人而异的“精准治疗”，对进一步提高尿毒症患者的长期生存率具有重大的意义。浙大一院在国际上首先提出了“终末期肾病肾脏替代一体化”理论，并创建了终末期肾病肾脏代替一体化治疗体系。目前浙大一院肾脏病中心已发展成为能够实现尿毒症一体化治疗的具有中国特色的尿毒症诊治中心。累计救治患者1.5万余例，成为国际上整治规模最大的尿毒症诊治中心。尿毒症患者的二十年生存率达到了68.9%，达到了国际领先水平，95%以上的尿毒症患者回归了社会，许多尿毒症患者结婚生育，尽享天伦。

研究成果得到了政府和国内外同行的高度认可。相关成果分别于1996年、1998年和2014年3次获得国家科技进步二等奖，并获得浙江省科学技术一等奖7项。已发表相关高水平学术论文362篇，包括Nature Medicine、JAMA、JAMA Internal、JASN、Kidney Int等医学和专业顶级杂志,研究成果被肾脏病权威国际指南（KDIGO 2012）和风湿病权威国际指南（Eular 2016）收录为制定依据。主编了我国第一部全国高等学校十二五规划教材“器官—系统整合教材《泌尿系统疾病》分册”。主持制定了血透室治疗质量管理国家标准，成为卫生部器官移植国家重点实验室单位，成为首批国家临床重点专科（肾脏病、器官移植）单位。2012年制定国际指南的权威行业组织美国肾脏基金会（NKF）授予学科带头人陈江华教授国际杰出奖章，研究成就得到了国际专业组织的高度认可。

研究成果通过学术会议、质控培训、论文、接受进修、专利产品等途径在国内外广泛推广应用，国内除台湾省和港澳地区以外的所有省市自治区的262家医院推广应用了研究成果，惠及20余万尿毒症患者显著提升了我国尿毒症的治疗水平。特别是在浙江省242家尿毒症透析单位的全覆盖推广，使浙江省尿毒症透析患者的年死亡率显著低于欧美发达国家。

浙大一院肾脏病中心与尿毒症的“斗争史”正如我国卫生事业发展的一个缩影。数十年来。浙大一院肾脏病中心的几代医务工作者薪火相传、不懈努力，在尿毒症治疗领域从跟踪学习到创新超越，使尿毒症不再是“绝症”，通过一体化、精准化治疗，使众多尿毒症患者过上了幸福健康的正常生活。