AKT1 E17K突变/PD-L1阴性硬化性肺细胞瘤获益免疫

肺硬化性肺细胞瘤（PSP）是一种罕见的肺癌类型，偶可出现淋巴结转移、肺外转移及多发病灶，目前转移性PSP的治疗方案尚无明确定论。本研究报告了一例 48 岁女性患者的病例：该患者因左肺下叶孤立性结节接受外科手术，术后确诊为PSP。四年后，患者左肺门及纵隔淋巴结出现复发，需再次接受切除术；同时出现骶骨转移，需行姑息性放疗。基因检测检出了PSP特征性的AKT1 E17K突变，且肿瘤程序性死亡配体1（PD-L1）阴性。复发两年后，肿瘤于左侧乳腺及纵隔淋巴结处再次复发。伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的免疫治疗方案在该转移性PSP病例中取得了十分积极的应答效果。这是首例多种局部治疗失败后，采用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗成功治疗多发远处转移性PSP的病例报道。后续需开展更多病例系列研究，验证免疫治疗用于转移性PSP的疗效。

背 景

硬化性血管瘤是一种罕见肿瘤，在2015年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤分类中已被归类为肺硬化性肺细胞瘤（PSP），占原发性肺肿瘤的 1%-5%。该病好发于中年女性，约 2%-4% 的病例会出现淋巴结转移，具有恶性生物学行为的PSP极少发生远处转移。由于PSP整体性质偏良性且患病率较低，包括剜除术、肺叶切除术或部分切除术在内的外科手术切除仍是目前唯一的根治性治疗手段。当前转移性PSP病例尚无明确的治疗方案。本报告介绍了一例采用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗后得到有效控制的转移性PSP病例。

病 例

患者女，48 岁，吸烟史 21 包年，无其他显著病史，体检时发现肺部阴影异常，随后因左肺下叶结节接受电视辅助胸腔镜手术。病理分析确诊为PSP（图1A、B），免疫染色显示上皮膜抗原（EMA）、甲状腺转录因子-1（TTF-1）、细胞角蛋白（CK）AE1/AE3均为阳性（图1C-E），与正常组织相比，病灶可见显著的圆形间质细胞增生及细胞多形性。确诊 4 年后，计算机断层扫描（CT）显示患者左肺门淋巴结肿大，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）显示左肺门、纵隔淋巴结及骶骨处存在氟脱氧葡萄糖（FDG）摄取。对纵隔淋巴结行经支气管针吸活检（TBNA），证实PSP复发。患者接受开胸手术，行纵隔及气管旁下段淋巴结清扫术，后续病理检查证实为PSP转移（图1G），免疫染色模式与此前切除的左肺下叶结节完全一致。针对残余骶骨转移病灶，给予总剂量 35 Gy、分 5 次完成的立体定向体部放疗。后续对患者进行随访监测，未给予进一步治疗，未观察到复发征象。

▲图1 胸腔镜手术切除的左下肺结节和开胸手术中清扫的纵隔和下部气管旁淋巴结的病理学检查结果

淋巴结及骶骨首次复发两年后，患者在乳腺癌筛查中发现左侧乳腺有一肿块，细针穿刺活检证实该肿块为PSP转移灶。PET-CT显示纵隔淋巴结再次出现氟脱氧葡萄糖（FDG）浓聚，提示PSP复发（图2A-D）。经多基因Panel检测，检出PSP中常见的AKT1 E17K突变，以及 2 个TP53突变（R280T和E287K），肿瘤突变负荷较低，为 3 个突变/兆碱基（3 muts/Mb）。采用22C3抗体检测显示，肿瘤程序性死亡配体1（PD-L1）表达的肿瘤比例评分（TPS）不足 1%（图1F）。因此患者选择接受全身药物治疗，而非手术、放疗等局部治疗。由于细胞毒性抗癌药物对PSP患者的疗效普遍较差，经本院多位肿瘤专科医生会诊达成共识后，选择纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗方案（伊匹木单抗 1 mg/kg，每 6 周给药 1 次；纳武利尤单抗 360 mg，每 3 周给药 1 次）。该治疗方案未引发明显不良反应，3 个治疗周期后，CT及PET-CT检查显示纵隔淋巴结体积缩小、FDG摄取降低（图2E-H）。患者后续持续接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗共 5 个月。

▲图2 影像学检查结果

讨 论

肺硬化性肺细胞瘤（PSP）是一类肺肿瘤，淋巴结转移率较低，仅为 2%-4%，发生远处转移的情况极为罕见。转移性PSP本身临床少见，目前仅有极少数病例报告记录了PSP远处转移的情况。本病例报告是首个记录了多次局部治疗失败后，多发远处转移PSP对伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗产生应答的病例。

本例患者的PSP呈TTF-1（甲状腺转录因子-1）阳性，提示其起源于II型肺泡上皮细胞。包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的胸部肿瘤通常对免疫治疗应答良好，但免疫检查点抑制剂对PSP患者的疗效目前罕有报道。既往一项研究证实了帕博利珠单抗治疗转移性PSP的有效性，但该研究未评估其联合阿帕替尼的疗效，也未对肿瘤PD-L1表达情况进行分析。CheckMate227研究第 1 部分的 5 年随访结果显示，与化疗相比，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗可改善转移性NSCLC患者的总生存期（OS），尤其是肿瘤不表达PD-L1的患者。因此，基于本例患者肿瘤PD-L1表达阴性的特征，我们选择了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的方案治疗该转移性PSP。

AKT信号通路对肿瘤生长至关重要，其中AKT1 E17K突变在所有癌症中的发生率为 1.2%。NCI-MATCH研究显示，AKT抑制剂卡匹色替（capivasertib）对携带E17K突变的肿瘤可能有效，应答率为 28.6%。既往已有研究在PSP中检出AKT1 E17K突变，本例患者也检出了该突变。但另有研究表明，仅存在AKT1 E17K突变并不会诱导恶性生物学行为，AKT1突变联合其他致癌基因突变才会加速良性PSP的恶性进展，因此仅靶向抑制AKT可能不足以实现理想治疗效果。

本研究存在一定局限性。由于PSP属于低级别肿瘤，仅 7 个月的治疗时长是否足以评估伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的疗效尚存在疑问。此外，乳腺活检样本量较小，无法进行基因组检测或PD-L1表达评估。尽管存在上述局限性，本研究结果仍可为遇到类似临床场景的肿瘤专科医生提供重要参考。

本病例报告描述了 1 例携带AKT1 E17K突变、肿瘤不表达PD-L1的转移性PSP患者，该患者对伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗产生了显著应答。后续需积累更多病例，验证免疫治疗用于转移性PSP的疗效。

参考文献：Inukai-Motokura, Y., Ninomiya, K., Baba, T. et al. Successful immunotherapy with ipilimumab and nivolumab in a patient with pulmonary sclerosing pneumocytoma. Int Canc Conf J 14, 60–63 (2025). https://doi.org/10.1007/s13691-024-00737-8