“拆除”耐药护甲!发现抑制FAK可打开胰腺癌铁死亡开关

胰腺导管腺癌(PDAC)普遍存在复杂的化疗耐药现象,且该现象贯穿化疗全程。以吉西他滨(Gem)为基础的化疗方案对PDAC抗肿瘤疗效有限,亟需寻找联合治疗靶点以逆转化疗耐药。2026年4月20日,北京大学杨尹默、张宁、田孝东、刘荣共同通讯在Advanced Science(IF=14.1)在线发表题为“Inhibition of Focal Adhesion Restricts Chemoresistance in Pancreatic Cancer by Targeting SLC7A11 Mediated Ferroptosis”的研究论文。本研究分别基于化疗处理样本与吉西他滨耐药(GR)样本,通过单细胞转录组测序(scRNA-seq)与批量转录组测序(bulk-seq)筛选Gem耐药相关候选靶点,并借助体内外临床前PDAC模型进行实验验证,探究其分子机制。研究发现,PDAC化疗后耐药形成及恶性演进与局灶黏附信号通路激活相关。机制层面,局灶黏附激酶(FAK)抑制剂IN10018可通过PI3K-Akt信号通路靶向SLC7A11介导的铁死亡,逆转PDAC对Gem的化疗耐药。在肿瘤微环境层面,IN10018能够减少间质成分占比,并促进CD8⁺T细胞浸润。

胰腺导管腺癌(PDAC)将成为癌症相关死亡的第三大原因。化疗仍是PDAC主要的全身治疗手段,广泛应用于新辅助、辅助及姑息治疗阶段,其中吉西他滨(Gem)仍是PDAC治疗的标准一线化疗药物。尽管如此,接受Gem联合纳米紫杉醇(nab-Paclitaxel)方案的患者,其中位总生存期仅为8.6 个月,而接受Gem单药治疗的患者生存期仅6.7 个月。客观缓解率同样偏低:Gem单药治疗仅8–11%,Gem/nab-Paclitaxel联合方案约23%。这意味着约70–90%的患者对姑息化疗无显著反应。鉴于此,进一步探索驱动PDAC进展与化疗耐药的遗传及分子机制,对发掘新治疗靶点、开发更有效治疗方案至关重要。

IN10018可减少间质成分含量,并重塑TIME(摘自Advanced Science )癌症化疗耐药机制可分为内源性与外源性两类。内源性耐药源于肿瘤细胞变异与进化适应性,而外源性耐药则由包括基质细胞与细胞外基质(ECM)在内的肿瘤微环境(TME)异质性所导致。在内源性耐药中,癌细胞在药物选择压力下发生适应性遗传与表观遗传改变,形成永久性耐药表型。外源性耐药则由TME重塑所驱动-该重塑包含基质细胞、免疫细胞及ECM,可促进肿瘤生长、抑制免疫反应并形成药物递送屏障。局灶黏附激酶(FAK)是一种非受体胞质蛋白酪氨酸激酶,通过整合素与生长因子受体在调控ECM相互作用中发挥核心作用。近期研究表明,FAK抑制(FAKi)有望降低卵巢癌对铂类药物的化疗耐药,并增强PDAC的免疫治疗疗效。基于上述发现,研究提出假设:FAKi或许也能帮助克服PDAC的化疗耐药。本研究采用FAK抑制剂IN10018验证了这一假设,并揭示了FAK抑制影响PDAC化疗耐药内、外源性机制的全新通路。