【慢性炎症概说】慢性炎症对 NAD+ 抗衰老效应的影响机制

——从免疫代谢耗竭到表观遗传偏置的机制框架

摘要 NAD+ 被视为连接能量代谢、DNA 修复、线粒体稳态、表观遗传调控和长寿相关信号网络的关键枢纽，因此 NR、NMN 等提升 NAD+ 的策略近年来成为抗衰老研究热点。然而，现有证据表明，NAD+ 提升虽然在人体中通常能够实现明确的生物标志物靶向效应，但其健康寿命相关临床获益并不稳定，部分场景甚至可能出现促炎或不利结局。慢性炎症和炎症记忆是解释这一“生物活性存在而抗衰效果不稳”的重要上游因素。慢性炎症一方面通过 CD38、PARP 等 NAD+ 消耗轴加速 NAD+ 池下降，另一方面迫使 NAD+ 从长期稳态维护转向损伤应答和炎症救火；炎症记忆则通过代谢—表观遗传重编程，使免疫细胞和组织细胞维持长期促炎偏置，从而限制 NAD+ 提升策略的持续性与方向性。本文综述慢性炎症和炎症记忆对 NAD+ 抗衰效应的影响，重点讨论 CD38–NAD+ 轴、PARP 过度激活、免疫代谢重排、训练性免疫/炎症记忆及其与抗衰反应不稳定之间的关系，并提出“降炎—抑制过度消耗—纠正免疫代谢偏置—精准提升 NAD+—长期监测”的综合干预框架。现阶段更稳妥的判断是：NAD+ 抗衰并非单独补充问题，而是一个必须置于炎症负荷和炎症记忆背景中理解的系统性问题。

关键词   NAD+；慢性炎症；炎症记忆；CD38；PARP；免疫代谢；训练性免疫；抗衰老；NMN；NR。

图-慢性炎症与炎症记忆对 NAD+ 抗衰老效应影响及机制

一、引言

   NAD+ 是细胞代谢和信号转导中的核心辅酶，参与氧化还原反应、Sirtuins 活化、PARP 介导的 DNA 修复、线粒体稳态及多种长寿相关过程。由于 NAD+ 水平常随年龄增长而下降，NR、NMN 等 NAD+ 前体及相关增强策略被广泛用于抗衰老研究。2026 年系统综述指出，口服 NR、NMN 在人体中通常能够可靠提高循环或细胞层面的 NAD+ 相关代谢指标，但功能、代谢、血管和其他健康寿命相关结局的结果不一致，总体临床有效性仍不确定。

   这种“生物标志物改善而临床获益不稳”的现象，提示 NAD+ 抗衰不应只被理解为分子补充问题，而应放在老化宿主的系统背景中评估。近年来越来越多研究表明，慢性低度炎症、免疫衰老和炎症记忆会重写 NAD+ 的消耗模式、分配方式和下游反应，从而限制 NAD+ 提升策略的长期抗衰效果。 (

二、慢性炎症如何削弱 NAD+ 抗衰效应

2.1 慢性炎症通过 CD38 轴加速 NAD+ 耗竭

   在老化和慢性炎症背景中，CD38 被认为是年龄相关 NAD+ 下降的重要驱动因素之一。2025 年综述指出，CD38 表达随年龄增加而升高，并与 NAD+ 水平下降密切相关；相关研究还显示，衰老相关巨噬细胞和老年 T 细胞中的 CD38 上调可促进 NAD+ 消耗并维持炎症状态。

   这意味着慢性炎症不仅“伴随” NAD+ 下降，而且通过 CD38 形成一种正反馈：炎症促进 CD38 上升，CD38 加速 NAD+ 降低，NAD+ 降低又进一步削弱抗炎和线粒体保护能力，反过来维持炎症。2026 年关于 CD38 抑制的研究和综述也延续了这一判断，即 CD38 是炎症依赖性 NAD+ 下降的重要中介。

2.2 PARP 过度激活使 NAD+ 从“稳态维护”转向“应激救火”

    PARP 家族参与 DNA 修复和基因组稳定，但其活化需要消耗大量 NAD+。2025 年综述指出，在慢性 DNA 损伤、氧化应激和炎症背景下，PARP1 的过度激活会显著耗竭 NAD+，进而影响能量代谢、细胞存活和衰老过程。也就是说，慢性炎症不只是降低 NAD+ 总量，更会改变 NAD+ 的用途，使其更多流向损伤应答，而不是支持 Sirtuins、线粒体功能和长期稳态维护。

    因此，在慢性炎症背景下，单纯提升 NAD+ 往往面临“边补边漏”的局面：外源前体提高了 NAD+ 输入，但 CD38/PARP 过度消耗同时抬高了输出，导致净抗衰效应受限。

2.3 慢性炎症重写免疫细胞对 NAD+ 的使用方式

    NAD+ 不只是全身能量分子，也是免疫细胞分化和效应功能的重要代谢节点。2025 年关于 NAD+ 与免疫细胞功能的综述指出，巨噬细胞和 T 细胞在活化、极化和炎症应答过程中，会重排 NAD+ 合成与消耗路径，从而影响其代谢状态和效应输出。换言之，慢性炎症改变的并不只是 NAD+ 数量，更是“免疫系统如何使用 NAD+”。

     这一点在不同疾病模型中表现出双向性。例如，2025 年一项研究显示，某些 NAD+ 增强策略可使结肠巨噬细胞向更抗炎表型转移，并减轻 DSS 结肠炎；但另一些研究则提示，在动脉粥样硬化背景下，高剂量 NR 可增加系统炎症和斑块负荷，并伴随巨噬细胞 CD38 上调。说明 NAD+ 提升并非天然单向抗炎，其结果高度依赖宿主炎症生态和剂量/场景。

三、炎症记忆为何会限制 NAD+ 抗衰的长期稳定性

3.1 炎症记忆的本质是代谢—表观遗传偏置

    2025 年关于训练性免疫的综述指出，训练性免疫是一种炎症记忆形式，其核心是先天免疫细胞及其祖细胞在既往刺激后发生长期的表观遗传和代谢重编程；这种记忆既可能增强病原清除，也可能在不适当激活时推动慢性和高反应性炎症。与此同时，2025 年关于炎症记忆表观遗传机制的综述进一步强调，炎症记忆广泛存在于免疫细胞和非免疫细胞中，其本质在于染色质状态和转录调控程序被长期改写。

   这意味着，NAD+ 提升进入的往往不是一个中性系统，而是一个已经带有反应偏置的系统。即使 NAD+ 指标在短期内回升，细胞也可能仍沿着既有的促炎转录和代谢轨道运行，从而限制长期抗衰和抗炎结局。这里的“炎症记忆限制 NAD+ 抗衰”目前更多是机制层面的综合推断，但与现有炎症记忆和 NAD+ 免疫代谢文献的方向一致。

3.2 代谢记忆和乳酸化等修饰提示“补 NAD+ 不等于抹去旧程序”

    2024 年综述指出，代谢记忆可通过表观遗传机制长期保留既往代谢/炎症损伤，并持续影响后续疾病进程和治疗响应。2025 年 Cell 研究则显示，长期组蛋白乳酸化可以连接代谢状态与训练性免疫的持久维持，提示炎症记忆并不是单一信号，而是代谢与染色质共同稳定下来的结果。 (Cell)

     这对 NAD+ 抗衰的启示很直接：NAD+ 提升可以改善部分代谢和修复过程，但未必足以单独清除已形成的炎症/代谢记忆。如果旧程序仍在，系统就可能出现短期改善、长期反跳，或在不同组织中表现出明显异质性。

四、NAD+ 抗衰为何在人类中呈现“指标上升、结局不稳”

    2026 年 PRISMA 系统综述总结了 2010–2025 年的人类和啮齿动物证据，结论是：NAD+ augmentation 在人体中显示出明确的靶向参与和总体耐受性，但健康寿命相关临床结局仍不确定。与此同时，2025 年一项关于老年人骨骼肌的研究提示，NR 能增强老年人骨骼肌 NAD+ 代谢物，并诱导一定的抗炎转录组特征。两类结果合起来说明，NAD+ 提升并非“无效”，而是其从分子生物活性转化到稳定临床抗衰获益之间，存在一个明显的系统层阻力。

     这个系统层阻力，很大程度上就来自慢性炎症和炎症记忆：一方面，持续的 CD38/PARP 过耗使 NAD+ 池难以维持；另一方面，免疫代谢偏置和表观遗传记忆使系统即使在 NAD+ 提升后，仍可能持续输出老程序。由此可以解释为何在某些模型中 NAD+ 提升可带来抗炎、线粒体保护和功能改善，而在另一些模型中却可能出现效果不佳甚至不利。

五、NAD+ 提升并非在所有病理背景中都天然有利

    需要特别谨慎的是，NAD+ 提升策略并不自动等于安全、单向抗衰。2025 年发表在 Atherosclerosis 的研究显示，高剂量 NR 在小鼠中未减少，反而增加了主动脉斑块和系统炎症，并伴随巨噬细胞 CD38 表达增加，以及 NAD+ 代谢从 Sirtuins 向 CD38/PARP1 通路偏移。该研究提示，在动脉粥样硬化等慢性炎症背景中，盲目 boosting NAD+ 可能存在场景依赖性风险。

     但相反地，在 COPD 和结肠炎等模型中，NAD+ 提升也曾显示出抗炎或改善某些转录/免疫指标的作用。由此更合理的结论不是“NR/NMN 有效”或“无效”的二元判断，而是：慢性炎症的类型、强度、组织背景及是否已形成稳定炎症记忆，会显著决定 NAD+ 提升走向保护还是偏移。

六、联合干预策略：从“单纯补 NAD+”走向“先控炎再精准提升”

     基于以上证据，更有前景的 NAD+ 抗衰路径，不是单纯持续提高 NAD+ 前体输入，而是联合处理其上游限制因素。第一类策略是降低慢性炎症负荷，包括运动、饮食、睡眠和减少炎症源；第二类策略是减少 NAD+ 过度消耗，如靶向 CD38 或过度 PARP 活化；第三类策略是纠正免疫代谢偏置和炎症记忆，使系统对 NAD+ 提升的响应更接近“稳态维护”而非“继续救火”；第四类策略才是根据宿主背景精准使用 NR、NMN 或其他 NAD+ 提升方案。

     这也意味着，未来临床研究应避免把 NAD+ supplementation 作为孤立干预来评价，而应纳入炎症分层、CD38/PARP 活性、免疫代谢表型和长期功能终点。现有系统综述已明确指出，未来需要更长时程、终点更有临床意义的随机试验。

七、结论

      慢性炎症会通过 CD38、PARP 和免疫代谢重排持续消耗 NAD+，并迫使 NAD+ 从长期稳态维护转向短期损伤应答；炎症记忆则通过代谢—表观遗传程序把这种失衡固化，导致系统即使在短期补充 NAD+ 后，也可能持续回到旧的促炎和老化轨道。因而，NAD+ 抗衰的真正问题不只是“补多少”，而是“在怎样的炎症背景下补、是否同时处理过度消耗和炎症记忆”。从目前证据出发，更稳妥的策略是把 NAD+ 提升放到“降炎—抑制过耗—纠正偏置—精准提升—长期监测”的综合框架中理解。

杨金宇  初稿(健康界): 2026.4.26

参考资料

[1] Gallagher C, et al. NAD⁺ supplementation for anti-aging and wellness: a PRISMA-guided systematic review of preclinical and clinical evidence. Ageing Research Reviews. 2026. (ScienceDirect)

[2] Yusri K, et al. The role of NAD+ metabolism and its modulation of cellular signaling in aging and age-related diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025. (Nature)

[3] Schlüter T, et al. Trained immunity: induction of an inflammatory memory in health and disease. Cell Research. 2025. (Nature)

[4] Mann R, et al. NAD+ metabolism and function in innate and adaptive immune cells. Immunology and Cell Biology / SpringerOpen-linked review. 2025. (Springer)

[5] Zhao X, et al. Unveiling the role of NAD glycohydrolase CD38 in aging. Frontiers in Immunology. 2025. (Frontiers)

[6] Wang YJ, et al. NAD+ boosting increases atherosclerotic plaques and systemic inflammation. Atherosclerosis. 2025. (ScienceDirect)

[7] Yu Y, et al. The role of epigenetics in inflammatory memory. Seminars in Immunology. 2025. (ScienceDirect)

[8] Ziogas A, et al. Long-term histone lactylation connects metabolic and inflammatory memory. Cell. 2025. (Cell)

[9] Norheim KL, et al. Effect of nicotinamide riboside on airway inflammation in COPD. Nature Aging. 2024. (Nature)

[10] Kim YI, et al. NAD+ modulation of intestinal macrophages renders anti-inflammatory effects in colitis. 2025. (ScienceDirect)

[11] Sun X, et al. Nicotinamide riboside attenuates age-associated metabolic dysfunction. Nature Communications. 2021. (Nature)

[12] Stavrou V, et al. Cytoplasmic NAD/H synthesis via NRK1 regulates T-cell inflammatory differentiation and longevity. Nature Communications. 2026. (Nature)

[13] 中英对照术语表

NR(烟酰胺核糖苷);  NMN(烟酰胺单核苷酸);  

inflammaging（炎症性衰老） inflammatory memory（炎症记忆）