GLP-1浪潮下的代谢变局【一】

一场关于体重的革命，正在改写未来的商业版图。

全球肥胖症GLP-1市场正步入一个高速增长的黄金周期。根据Precedence Research的研究数据，2025年，全球肥胖症GLP-1市场规模为82.1亿美元，预计将从2026年的101.2亿美元增长至2035年的约665.7亿美元，其背后高达23.28%的年复合增长率，足以让任何赛道都黯然失色。[1]

当巨大的需求遇上革命性的产品，一场重塑健康产业的浪潮已然到来。

GLP-1赛道时代转折点-迈入“协同增效”阶段

在肥胖治疗领域，GLP-1靶点的价值已被全球市场验证，但单靶点的瓶颈愈发显现:减重疗效易进入平台期；胃肠道不良反应影响部分患者的治疗耐受性；对胰岛素敏感性的改善及肝脏脂肪的清除作用有限。

为突破上述瓶颈，代谢疾病治疗的策略正 从“单一激动剂”走向“多靶点、多器官、多通路协同”。

从靶点体系来看，当前减重药物研发正逐步收敛为四大调控体系：

· 以GLP-1为核心的肠促胰素轴

· 以MC4R和Amylin为代表的中枢食欲调控轴

· 以FGF21和THRB为代表的代谢消耗轴

· 以ActRII为代表的体成分重塑轴

肠促胰素系统（incretin system）是调控葡萄糖稳态与能量代谢的核心内分泌网络，其中以GLP-1R、GIPR及GCGR为代表的受体共同构成关键代谢调控轴。

⏩ 胰高血糖素样肽-1（GLP-1） 受体激动剂是一类促胰岛素分泌肽类似物，属于B类G蛋白偶联受体（GPCR），可促进葡萄糖介导的胰岛素释放，用于治疗2型糖尿病和肥胖症。

GLP-1受体激动剂以及GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂具有多种作用机制，包括减缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌、改善肠道微生物群，以及直接作用于下丘脑核团以增强饱腹感，实现“降糖+减重”的双重获益。尽管单靶点GLP-1R激动剂已取得显著成功，但仍存在疗效平台期及胃肠道不良反应等局限。[2]

⏩ GIP受体  属于GPCR B1亚家族，由小肠K细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）激活后，通过Gs蛋白-cAMP-PKA-CREB信号通路增强胰岛素分泌及代谢调节功能，在脂代谢与能量平衡中发挥协同作用。

⏩ 胰高血糖素受体（GCGR） 属于B类GPCRs家族的一员，在维持人类的葡萄糖稳态中起着关键作用。GCGR主要表达于肝脏，其通过Gs蛋白激活cAMP-PKA通路促进糖原分解与糖异生，同时亦可通过Gq通路调节Ca²⁺信号，在提高能量消耗方面具有重要作用。

三者共同构成肠促胰素介导的代谢调控网络，从摄食行为、胰岛素分泌及肝脏能量动员等多个层面协同调节机体葡萄糖稳态与能量代谢平衡。

GLP2R

GLP-2受体（GLP-2R）属于GPCR家族，与GLP-1R、GIPR、GCGR等同源。

该受体主要表达于胃肠道。其配体GLP-2是一种肠道生长因子，当GLP-2或类似物与GLP-2R结合后，可激活腺苷酸环化酶，呈剂量依赖性地将细胞内ATP转化为cAMP。

cAMP作为第二信使，进一步激活蛋白激酶A（PKA），PKA通过磷酸化作用激活下游的效应蛋白，从而调节细胞的生理功能。

GLP-2R分布广泛，在胃肠道、肝脏、脂肪组织及中枢神经系统（CNS）均有表达。作为一种重要的肠营养激素，它通过直接和间接作用对肠道功能起到多向调节作用。

在胃肠道中，它主要存在于肠黏膜上皮细胞、肠内分泌细胞等，对肠道的正常生理功能维持起着重要作用。

在肝脏中，GLP-2R可能参与调节肝脏的代谢和再生过程。脂肪组织中的GLP-2R或许与脂肪代谢和能量平衡相关。除此之外，GLP-2与中枢神经系统中的受体结合，可以抑制食物摄入，并通过黑色素皮质素受体（MCR4）信号通路减少胃排空。

与GLP-1受体相比，虽然二者都属于GPCR家族，但它们在结构和功能上存在差异。

GLP-1受体主要分布在胰岛β细胞、胃肠道和中枢神经系统等，主要参与调节胰岛素分泌、血糖稳态和食欲等。而 GLP-2R主要侧重于调节肠道的生长、修复和功能 。 [3] 

相比于 GLP-1R 领域的拥挤布局，靶向 GLP-2R 的新药研究更为稀少。然而，凭借其促进肠道生长的独特作用，GLP-2R 激动剂已成功获批用于短肠综合征的治疗。

小 结

从单靶点的单兵突进，到多靶点的协同增效，代谢疾病治疗正迎来从“单一减重”到“全身稳态重建”的范式转移。

随着口服小分子技术的成熟与更多新兴靶点（如Amylin、FGF21等）的加入，这场关于体重的革命才刚刚拉开序幕。