分子胶降解剂TNG961！合成致死IND阶段新药

前言

9p21染色体区域的大片段缺失在多种癌症中十分常见。当该区域的抑癌基因CDKN2A丢失时，相邻的MTAP和FOCAD基因通常也共同缺失。其中，FOCAD缺失约占所有MTAP缺失肿瘤的三分之一，在非小细胞肺癌、胰腺癌等难治性癌症中尤为突出。

FOCAD 的主要作用是稳定细胞内的mRNA质控系统，帮助清除异常RNA、维持正常蛋白翻译。 而FOCAD缺失型肿瘤细胞会高度依赖 HBS1L/PELO 核糖体 救援 通路 维持存活，形成独特的合成致死依赖关系。 然而，HBS1L与另一个重要蛋白GSPT1高度同源，传统药物难以区分两者，此前一直没有高选择性靶向HBS1L的小分子药物。

FOCAD失活与HBS1L/PELO复合物之间合成致死相互作用的治疗假说模型

Tango Therapeutics是一家临床阶段精准肿瘤学公司，核心策略是利用“合成致死”原理开发针对特定基因突变癌症的靶向药物。NG961 是其针对 FOCAD 缺失肿瘤研发的口服选择性 HBS1L 分子胶降解剂，目前已完成 IND 支持性研究，安全性良好，具备进入临床开发的条件。

近日，Tango公司的Hilary E. Nicholson等研究人员报道了TNG961 的发现、优化与临床前研究，核心成果包括：

机制创新：首次验证FOCAD 缺失与HBS1L 的合成致死关系，为9p21 共缺失肿瘤提供新靶点；

药物创新：开发首个高选择性HBS1L 降解剂，强效降解HBS1L 且不影响GSPT1 等同源蛋白；

药效突破：口服TNG961 可消退FOCAD 缺失肿瘤，对PRMT5 抑制剂耐药肿瘤依然有效，具备临床互补价值。

相关研究以“TNG961 is a selective oral HBS1L molecular glue degrader for the treatment of FOCAD-deleted cancers”为题，4月19日在线发表于《Cancer Discovery》。值得一提的是，TNG961的IND研究已经做完，临床前景明确，这让本研究更有现实意义，为难治癌症治疗打开了新方向。

研究内容

药物 筛选 并 优化 得到 TNG961

研究团队通过建立"细胞HiBiT降解+TR-FRET三元复合物"双轨并行的筛选策略，获得了初始苗头化合物TNG-6266。随后，利用冷冻电镜结构指导理性药物优化，最终得到了候选分子TNG961。

该分子可以在强效诱导 HBS1L 降解的同时，完全不影响结构高度同源的 GSPT1，实现了理想的靶点选择性。

筛选策略与分子胶的发现

TNG961 作用机制 ：CRBN依赖的选择性蛋白降解

冷冻电镜结构（2.9 Å）揭示，TNG961 作为分子胶，能够稳定E3泛素连接酶CRBN与HBS1L之间的结合，促使HBS1L泛素化并被蛋白酶体降解。整个过程依赖 CRBN 与 NEDD8 通路。

全蛋白质组证实，TNG961仅直接降解 HBS1L，不影响其他常见底物，显示出高度选择性，安全性良好。

TNG961 介导三元复合物形成与降解机制

TNG961 可强效、选择性地通过 CRBN 通路降解 HBS1L

FOCAD 依赖性功能验证：精准杀伤缺失型肿瘤细胞

在多组等基因细胞对中，团队发现TNG961对FOCAD阴性细胞具有强抑制活性，对 FOCAD 阳性细胞影响极小，选择性抑制倍数超过100倍。大规模细胞谱筛选确认，FOCAD缺失是最主要的敏感标志物，与肿瘤组织类型无关。

机制研究表明，TNG961选择性诱导FOCAD阴性细胞翻译停滞、内质网应激与未折叠蛋白反应，最终导致了细胞死亡。

TNG961 在体外选择性抑制FOCAD阴性细胞的存活，并在体内抑制FOCAD阴性肿瘤的生长。

TNG961 可选择性地在FOCAD缺失细胞中引发翻译停滞，并激活内质网应激与未折叠蛋白反应。

临床转化潜力： 口服有效且可克服 PRMT5 抑制剂耐药

口服TNG961在胰腺癌、肺癌、血癌等多种FOCAD缺失模型中均可诱导肿瘤消退，且对PRMT5抑制剂耐药的模型同样有效；FOCAD蛋白C端截短≥15个氨基酸即可赋予其对TNG691的敏感性，这有望扩大潜在患者人群，支持以 FOCAD 缺失/截短作为伴随诊断生物标志物，开展精准临床开发。

TNG961在PRMT5抑制剂耐药模型中仍具体内抗肿瘤活性，并可抑制携带FOCAD蛋白C端截短的细胞生长。

总结

TNG961作为首个高选择性HBS1L分子胶降解剂，成功解决了HBS1L与GSPT1的同源性难题，并在多种临床前模型中实现了肿瘤消退。尤为重要的是，该药对PRMT5抑制剂耐药的肿瘤依然有效，且FOCAD C端小片段截短即可赋予敏感性，显著扩大了可适用的潜在患者人群。

这项研究进一步拓展了分子胶降解技术的成药边界，TNG961的研发路径也为未来开发其他挑战性靶点的分子胶降解剂提供了范例。