首创！国研TIL疗法横扫晚期肿瘤，总生存期提升5倍，完胜K药

癌症，尤其是晚期实体瘤，一直是人类医学面临的最大挑战之一。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗，俗称“K药”）为代表的免疫检查点抑制剂，以及CAR-T为代表的细胞免疫疗法，在肿瘤治疗领域取得了举世瞩目的成就。然而，当我们冷静审视这些疗法的实际疗效时，会发现一个令人深思的事实：绝大多数晚期实体瘤患者仍然难以获得长期生存，真正的“治愈”依然遥不可及。

问题的根源在哪里？科学研究表明，实体瘤免疫治疗必须同时攻克三道核心难题：异质性、微环境抑制和T细胞体内扩增。而令人遗憾的是，无论是PD-1单抗（如K药），还是传统TIL疗法，都只能部分解决其中一两个问题，因此在实际应用中疗效始终受限。

在此背景下，由我国自主研发的ScTIL（超级循环肿瘤浸润淋巴细胞样细胞）疗法应运而生。这一疗法采用经过基因修饰的外周血cTIL（PD1+T）细胞，首次实现了对三大难题的同步攻克，并已获得国家层面的高度认可和转化应用批准。

实体瘤免疫治疗的“三大天堑”

为什么至今为止，免疫疗法在血液肿瘤（如白血病、淋巴瘤）中大放异彩，却在实体瘤（如肺癌、肝癌、胆道癌等）面前屡屡碰壁？

答案就藏在一组被称为“三大天堑”的难题之中。

01难题一：异质性——找不到全部“敌人”

实体瘤并非单一的“敌军阵营”，而是一个由多种不同突变类型的癌细胞组成的“多国部队”。CAR-T等靶向疗法通常只能识别一种或两种肿瘤抗原，无异于“只见树木、不见森林”，大量未被识别的癌细胞会迅速逃逸，导致耐药和复发。

02微环境——T细胞陷入“死亡陷阱”

即便T细胞成功识别了癌细胞，实体瘤周围还存在一个被称为“肿瘤微环境”（TME）的防御工事。肿瘤细胞大量表达PD-L1等免疫抑制分子，与T细胞表面的PD-1受体结合后直接“踩下刹车”，使T细胞丧失战斗力。

03T细胞体内扩增——兵力不足

肿瘤患者体内能够识别肿瘤的特异性T细胞本就极少，而传统的体外过度扩增又会导致T细胞快速耗竭——如何让T细胞在体内大量扩增、形成持续的战斗力，是一个长期的瓶颈。

一个无法回避的逻辑： 如果这三大难题不能被同时攻克，那么任何免疫疗法的疗效都将受到根本限制；反之，如果能找到一种疗法全面攻克这三大难题，则癌症的攻克将不再是天方夜谭。

传统CAR-T疗法仅能解决抗原识别问题，对微环境和扩增难题无能为力；PD-1单抗（如“药王”K药）只能部分解除微环境的抑制，但对异质性和扩增毫无建树。而传统TIL疗法虽然具备多靶点识别能力，却存在“取材难、周期长、毒性大”的致命短板。

TIL疗法：实体瘤的天然“希望之光”与“现实阴影”

TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法是上述困境中的一个重要突破方向。它不依赖基因改造，而是从患者自身的肿瘤组织中提取天然能识别癌细胞的T淋巴细胞，在实验室中大规模扩增后回输。

2024年2月，美国Iovance公司的TIL疗法Lifileucel获FDA加速批准，用于治疗PD-1单抗治疗后进展的晚期黑色素瘤，成为全球首款获批的TIL疗法。根据FDA批准时引用的临床试验数据，该疗法的客观缓解率（ORR）为31.4%，疾病控制率为77.8%。而在ASCO 2024年会上更新的数据显示，Lifileucel联合帕博利珠单抗在初治晚期黑色素瘤中客观缓解率为65.2%，完全缓解率为30.4%。

然而，传统TIL疗法存在一系列重大局限性，正是这些短板催生了ScTIL的研发：

• 疗效有限：缺乏对抗肿瘤微环境的设计，联合超剂量IL-2佐剂后3/4级副作用发生率高达94.9%，治疗相关死亡率达7.5%。

• 产业化瓶颈：依赖手术取材（需患者有可切除的肿瘤组织）；制备周期长达近30天；单例治疗成本高达十万美元级别，售价51.5万美元；生产工艺复杂，年产能仅约2000例。

• 医疗资源占用：从手术取材到治疗后观察，患者需住院约2个月。

对于大多数晚期实体瘤患者而言，传统TIL疗法“用不上、等不起、治不起”。

ScTIL——“三合一”策略的颠覆性突破

正是在这一背景下，我国自主研发的ScTIL（超级循环肿瘤浸润淋巴细胞样细胞）疗法应运而生。其设计思路堪称免疫细胞疗法的“底层重构” 。

第一，攻克“异质性” ——从患者外周血中分离PD-1阳性T细胞（即cTIL细胞），这类细胞天然具备类似传统TIL的多靶点识别能力，能够识别千变万化的肿瘤抗原。这一创新完全绕开了手术取材的限制，任何患者只需一次外周血单采（类似献血）即可参与治疗。

第二，攻克“微环境” ——给cTIL细胞加上“增强受体”（ER），这是一种融合PD-L1抗体片段与CD28共刺激域的新型基因修饰。当T细胞遇到肿瘤释放的PD-L1“刹车”信号时，ER能将其逆向转化为激活信号——相当于把“刹车”变成了“油门” 。

第三，攻克“扩增” ——在T细胞上表达靶向CD19的CAR结构（扩增因子CFE），利用患者体内的正常B细胞作为“扩增引擎”，让ScTIL在体内实现自驱式快速扩增，无需在体外长时间培养。

此外，ScTIL凭借其颠覆性设计，实现了对传统细胞疗法的全面超越：仅需外周血单采即可获取细胞，无需手术取材，人人可及；无需化疗清淋及超剂量IL-2佐剂，无严重细胞因子风暴或自身免疫不良反应，安全性极高；可门诊回输，几乎无需住院，大幅节约医疗资源；前期研究显示单药疗效优异，联合应用有望实现治愈；最新一代产品将“单采→回输”周期缩短至2天；无需体外大规模扩增，生产成本降低百倍，价格亲民；且不限癌种、不限靶点，既可单药使用，也可与任何现有疗法联合应用。

ScTIL疗法挑战末线实体瘤，剂量少，疗效远超传统TIL

2024年刊登在《Cancer Immunol Res》上的一项关于我国某三甲医院的临床研究中，该试验对于2018~2019年的9例患者进行ScTIL回输，值得一提的是，这些患者涉及到8种实体瘤，均为IV期，传统治疗无效，绝大多数经历反复化疗及激素治疗，T细胞功能衰弱，不利于细胞治疗。

本研究发现，PD-1+和PD-1- T细胞在克隆重叠方面没有明显区别。然而，来自外周血和肿瘤组织的CD8+PD-1+ T细胞基于克隆大小表现出更紧密的聚集性。单细胞RNA测序分析显示，与来自外周血或肿瘤组织的PD-1- T细胞相比，来自外周血的PD-1+ T细胞高表达细胞毒性相关基因，并且富集T细胞活化相关通路。与此一致的是，外周血来源的PD-1+ T细胞对自体肿瘤细胞和肿瘤细胞系均表现出较强的细胞毒性。

为了增强PD-1+ T细胞在体内对抗实体瘤的活性，研究者们将PD-1/CD28融合受体与CD19嵌合抗原受体（CAR）整合到PD-1+ T细胞中，并在体外进行扩增。经修饰的PD-1+ T细胞在体外表现出更强的增殖能力和抗肿瘤活性。

此外，他们还对4例癌症患者进行了自体PD-1/CD28-CD19嵌合抗原受体PD-1+ T细胞输注。所有患者均未出现严重副作用，其中一例黑色素瘤患者达到完全缓解，并维持了6.7个月。其余三例患者病情稳定。

黑色素瘤患者 ID004 在基线和细胞治疗后获得的增强 MRI 扫描图像。红色箭头可以看出肿瘤逐渐缩小直至完全缓解

综上所述，这些结果表明，经修饰的外周血来源PD-1+ T细胞疗法安全有效，可能成为一种有前景的癌症治疗策略。

ScTIL疗法登顶《Cell》子刊，挑战晚期胆道癌，总生存期延长5倍！

胆道癌因其肿瘤异质性极高、微环境免疫抑制极强，长期被视为“最难治的实体瘤”之一，全球每年新发超过20万例。传统一线化疗联合免疫治疗的中位总生存期仅约12个月，且副作用显著。

2025年9月，由我国医学研究团队领衔的研究成果发表于Cell子刊《Cell Reports Medicine》。该研究纳入10例经多线治疗失败的晚期胆道癌患者，结果显示：

• 生存获益显著：在基线B细胞水平正常的5例患者中，ScTIL单药治疗的中位总生存期（OS）达到18.3个月，而传统一线治疗仅为12个月。与对照组（3.2个月）相比，OS延长了约5倍。

• 疾病控制率（DCR）100% ：所有评估患者均实现疾病控制。

• 安全性突出：未出现3级以上严重副作用，无细胞因子风暴或神经毒性，仅60%患者出现短暂发热（≤38.5℃），20%出现轻度淋巴细胞减少。

• 突破传统限制：无需化疗预处理清除淋巴细胞，也无需大剂量IL-2辅助，制备周期缩短至15~21天。

不止实体瘤，血液肿瘤也通杀：ScTIL治疗B细胞淋巴瘤疗效更优

ScTIL最初是为实体瘤设计的，但其独特的扩增机制（利用CD19 CAR和B细胞）恰恰也让它成为某些血液肿瘤的理想武器。

近期在北京协和医院血液科开展的就是「超强型基因修饰外周血类 TIL 细胞技术」（ScTIL）针对治疗CD19阳性的复发或难治性非霍奇金B细胞淋巴瘤的一项I期临床研究，其核心设计亮点显著：将 CAR 靶点嵌合于外周血分选的类 TIL 细胞（cTILs）表面，这类细胞既携带可识别癌细胞多种突变新抗原的天然 TCR，亦可杀伤 CD19 阴性的逃逸癌细胞；同时采用「信号逆转」增强策略，大幅提升细胞在肿瘤微环境中的独立杀伤能力。此外，该疗法制备周期仅需2天，无需大规模细胞扩增，安全性优势显著。

相信在不久的将来，ScTIL有望成为B细胞淋巴瘤领域的新一代治疗选择，为复发难治患者提供更多希望。

从“管理癌症”到“攻克癌症”的希望之光

纵观癌症治疗史，每一次真正意义上的突破都来自于对疾病本质的深刻理解和治疗范式的根本性变革。ScTIL疗法的诞生，代表了从“头痛医头、脚痛医脚”的单靶点思维，向“系统性攻克核心难题”的整体策略的跨越。

它以“三合一”的基因改造手段，同步破解了困扰实体瘤免疫治疗数十年的三大核心难题；它以仅传统TIL万分之一的剂量，取得了远超后者的疗效和安全性；它让多线治疗失败的晚期胆道癌患者中位生存期达到18.3个月，超越了以K药为代表的一线标准治疗方案；它在淋巴瘤领域更是赶超已上市的CAR-T，安全性更显著。

更重要的是，ScTIL的极速制备周期、极致成本优势和卓越安全性，使它具备了成为普惠性抗癌药物的潜力——这是一条真正通往“攻克癌症”的道路。

本文为原创