对结构扰动到能量学的深度映射，实现了TCR的精准设计

亲和力优化与交叉反应性分析对TCR工程及免疫治疗至关重要，但目前仍受限于TCR库的高度多样性以及结构信息的匮乏。这里，中国澳门大学联合中国科学院深圳先进技术研究院，提出mpTCRai——一种深度学习框架，可高精度捕捉抗原呈递与识别过程中的序列特征。依托这些高精度的结构预测结果，构建了一种基于接触热点的评分机制，明确将结构扰动映射至能量变化，所得评分与实验测定的亲和力呈现强相关性（r=-0.88）。在实际应用中，该模型识别出若干关键分子开关，例如特定的G-to-A碱基替换，并揭示其功能依赖于具体的结构环境。此外，模型还能有效区分具有功能活性的变体与引发危险交叉反应的突变（如Y5W），从而降低脱靶毒性风险。基于上述发现，通过计算设计出4种新型A6-TCR变体，为成人T细胞白血病治疗候选分子的理性筛选提供了可行策略。该研究构建了一个整合结构约束与能量约束的统一平台，推动TCR治疗设计向更精准、更安全的方向发展。

解析TCR与pMHC相互作用的特异性，对推动基于TCR的免疫治疗具有关键意义。例如，构建高亲和力TCR已成为增强T细胞抗肿瘤效应的重要策略，因为TCR与pMHC的结合亲和力与治疗效果直接相关。然而，TCR因V(D)J基因的组合重排及连接区多样性而展现出极高的多样性。目前对TCR与pMHC相互作用的表征仍受限于通量较低的结构与功能分析方法，难以系统性地探索如此庞大的序列空间。这些局限性阻碍了人们对TCR识别机制的深入理解，也给TCR靶向免疫疗法的研发带来了巨大挑战。

传统方法通常采用亲和力成熟和基于结构的设计来优化TCR的特性、探究生物学机制并开发临床候选物。然而，该流程的每一步均面临重大挑战：亲和力优化需通过昂贵且耗时的实验筛选，才能识别出具有功能意义的突变；而安全性评估则需在庞大的肽段组空间中开展全面的交叉反应性分析。因此，在开发安全、有效的TCR疗法过程中，亟需可靠的预测工具，以评估突变效应及脱靶风险。

该领域现有的计算工具，可根据其预测输出大致分为两类方法学范式。第一类为基于序列的分类模型，旨在解决不同的生物学任务，包括精确预测TCR-表位结合特异性（如NetTCR、epiTCR），以及评估更广泛的肽段免疫原性或新抗原呈递能力（如PRIME、DeepNeo-TCR）。尽管目标各异，这些工具采用的计算策略却具共性：仅依赖HLA分子、抗原及TCR的一维序列信息，完成二元分类任务（例如：结合/不结合，或具有免疫原性/无免疫原性）。第二类则采用回归方法，预测TCR与抗原之间残基层面的距离，从而提供明确的结构信息，直接服务于理性TCR工程改造与疫苗设计。

有研究人员提出的TEIM方法是基于结构的TCR特异性预测领域中一项先进工具，但其准确性受限于结构数据的稀缺性，以及建模架构本身固有的局限性。具体而言，该模型框架未考虑T细胞活化过程的时序性，仅聚焦于TCR与抗原之间的直接相互作用，而忽视了抗原呈递这一基本生物学原理。这些缺陷凸显出开发更具生物学依据的预测算法的迫切需求，也突显出亟需扩充高质量数据集，以推动TCR工程学与计算免疫学领域的实质性进展。

在此，开发了一种新颖的深度学习框架——mpTCRai（互视角TCR–抗原相互作用模型），用于精准预测TCR对抗原的特异性识别。该框架通过双表征学习，显式建模T细胞激活所经历的、具有时序性的两阶段过程，并引入一种独特的互视角交叉注意力（MPCA）机制，以捕捉TCR与pHLA之间双向识别的动态特征（图1a）。具体而言，在抗原呈递阶段，mpTCRai采用ESM2提取HLA及抗原序列的表征向量，再借助HLA–肽段相互作用模块模拟抗原结合与呈递过程，从而生成pHLA复合物的综合特征向量（记为P）。在T细胞识别阶段，框架则利用TCR-BERT对TCR的CDR3β序列进行编码（记为T），随后通过TCR–pHLA相互作用模块，交替地从TCR中心视角和pHLA中心视角捕获识别模式。这种双向互作用的计算方式如下：

这种在TCR中心视角与pHLA中心视角之间交替切换的MPCA机制，能够有效捕捉互补的相互作用模式（图1b）。随后，这些相互作用特征经由Resnet模块处理，生成残基距离矩阵和接触概率图。

图1 mpTCRai用于建模与预测TCR-抗原相互作用的架构。

为缓解数据稀缺带来的瓶颈，并建立可靠的模型验证基准，整理构建了一个包含大量结构已知的TCR–p–MHC三元复合物的综合性数据集。在该数据集上的评估表明，mpTCRai展现出稳健的预测性能，同时通过显式建模免疫激活过程的各个顺序阶段，保持了生物学可解释性。通过两项详尽的案例研究，证明mpTCRai能够识别调控结合亲和力的关键分子开关，并标记潜在的交叉反应性突变体，从而为TCR工程化改造和疫苗安全性评估提供切实可行的洞见。为展示本框架的转化应用价值，聚焦于成人T细胞白血病（ATL）——一种由HTLV-1感染引发的高度侵袭性血液系统恶性肿瘤，其中Tax肽是关键的免疫治疗靶点。利用mpTCRai对A6-TCR开展组合式突变分析，计算设计出4种结合亲和力增强的TCR变体，提出了一种全新的理性设计策略，以加速ATL治疗药物的研发进程。

总体而言，该框架在序列信息、结构特征与结合能之间建立了稳健的关联，为开发和优化基于TCR的治疗药物提供了一个高效的计算平台。

mpTCRai 的预测性能

鉴于该任务具有少样本学习的特性，直接在STCRDab数据集（n=90）上对mpTCRai进行了微调。具体而言，ESM2与TCR-BERT表征层中所有预训练参数均被冻结，仅通过低秩自适应（LoRA）方法进行微调；而相互作用层中的参数则保持完全可训练。随后，在两个独立测试集上评估了训练所得模型：test1（n=7）数据集与新构建的test2（n=67）数据集。尽管训练集仅含90个样本，但需特别强调的是，这些样本源自原始TEIM训练数据的一个子集，从而确保了模型间比较的公平性（图2a）。

图2 mpTCRai在结构建模与泛化能力方面表现更优。

mpTCRai以HLA–p–TCR三元复合物的序列作为输入，输出TCR与抗原之间的残基距离矩阵，用以表征二者相互作用的空间特征。在test1数据集上，mpTCRai的表现优于TEIM：其预测残基对距离与实际距离之间的皮尔逊相关系数达0.9498（TEIM为0.9188；图2b）。在距离≤5 Å的接触残基相互作用预测任务中，mpTCRai的召回率提升了15个百分点，同时保持了相近的精确率（表1）。

表1 mpTCRai在两个测试数据集上的预测性能与TEIM的对比

为进一步评估模型的稳健性，在test2数据集上开展了测试。TEIM在预测距离与实际残基对距离之间取得约0.88的皮尔逊相关系数，与其原始报道性能一致；而mpTCRai则达到更高的0.91相关系数（图2c），在test1中观察到的超过3%的性能优势得以保持。尤为重要的是，在接触残基预测任务中，mpTCRai的召回率显著提升17.31个百分点，同时准确率、精确率及F1分数也均有所提高（表1）。这些在多个彼此独立的测试集上获得的一致结果，凸显了mpTCRai即使在训练数据有限的情况下仍具备业界领先的预测能力，也印证了“互视角”框架的优越性。

通过一个详细示例说明，mpTCRai的泛化能力远优于TEIM。该示例属于“双新”情形（PDB：8V4Z），其抗原序列与TCR序列均未出现在训练数据中。事实上，其天然结构中，TCR的 109T–112Q 区域与抗原的 5K–8I 区域之间共形成 12 个紧密接触残基（图2d,e）。TEIM未能预测出任何正确接触（预测接触数=0；图2g），而mpTCRai成功识别出7对接触残基，这些残基与核心相互作用界面高度重合（图2f）。该示例体现了本模型在面对全新序列时的泛化能力，以及精准定位关键相互作用热点的能力。

通过结构扰动将残基突变与能量变化（ΔΔG）关联起来

为深入理解TCR-抗原相互作用，运用mpTCRai分析了一系列CDR3β及表位变体。探究了残基突变如何引发结构扰动，这些构象变化又如何影响结合能，并致力于将结构改变与能量变化关联起来。

聚焦于特征明确的A6 TCR（序列：CASRPGLAGGRPEQYF）与Tax肽（序列：LLFGYPVYV）形成的复合物，该复合物是首个解析的人源TCR-pHLA结构。其突变体的实验ΔΔG测定数据已公开，且与此前TEIM用于性能评估的A6-Tax突变数据集完全一致。

针对该数据集中的每个突变体，利用mpTCRai（以HLA、抗原和TCR序列作为输入数据）生成了对应的TCR–抗原残基对距离矩阵。通过计算突变体距离矩阵与参考（野生型）距离矩阵之间的差值，获得了残基水平的距离变化矩阵，用于量化突变所引发的结构扰动。在此矩阵中，正值表示残基对间距增大（相互作用减弱），负值则表示残基间距离缩短（相互作用增强）。每个突变体的整体结构扰动值，由距离变化矩阵中所有元素之和取平均值得到。随后，将全部突变体的整体结构扰动值与其ΔΔG值进行相关性分析。结果表明，预测的残基距离变化与实验测得的结合亲和力变化（ΔΔG）之间存在强相关性（r=0.70，图3a）；该相关性优于TEIM的表现（相关性为0.65）。

图3 结构扰动建模将序列突变与结合能景观联系起来。

尽管mpTCRai实现了上述整体稳健的性能，但对某些突变体的准确预测仍具挑战性，尤其是图3a中红色方框标示的那些突变体。如图3c所示，三个典型案例展现出相似的整体距离变化，但其ΔΔG值却差异显著，范围从–3.96到+1.21，这一关键现象在以往研究中一直被忽视。

为剖析这一可能源于所有残基对距离计算差异的偏差，进一步聚焦于接触残基（即“热点”残基），这些残基在野生型复合物中彼此间距不超过5Å（图3b中黄色框所示）。通过限定残基范围，在这些热点区域内观察到截然不同的扰动模式：情形1在特定热点区域表现出部分稳定化，残基间距离更近（ΔΔG = –3.96）；情形2在多数热点区域保持稳定（ΔΔG = –1.56）；情形3则呈现热点相互作用的大范围破坏（ΔΔG = +1.21）。尤为重要的是，这些热点区域内的结构变化与所观测到的能量变化高度一致，表明接触区域局部相互作用的改变可能是亲和力调控的主要驱动力。

进一步将分析扩展至更多具有代表性的案例，发现了一些显著的结构模式，这些模式揭示了不同突变效应的本质。例如，导致结合亲和力大幅下降（ΔΔG > 2）的突变始终破坏了接触热点区域，其残基对间距离显著增大，表明分子相互作用已发生解离。

基于上述观察，构建了一种以接触热点为基础的评分函数，该函数与实验测定的结合亲和力变化高度相关（预测评分值与ΔΔG值之间的皮尔逊相关系数r=-0.88），因而可有效区分具有不同功能的变体（图3e）。该方法在序列突变、结构扰动与能量变化之间建立起联系，为解析TCR–抗原相互作用提供了一个整合性框架（图3d）。

A6-TCR 工程中亲和力增强型分子开关的鉴定

传统的TCR优化策略（例如随机诱变和基于序列的分析）往往效率低下且成本高昂，原因在于缺乏基于机制的合理依据来识别调控结合亲和力的关键分子开关。如图4a所示，获得高活性的A6-TCR变体需经过多轮序列改造与功能筛选，其中发生突变的氨基酸残基以红色标出。具体而言，从“MS”突变体进一步引入额外的“A”突变，形成“MSA”突变体，可使该受体对Tax表位的结合亲和力出现急剧而显著的提升。然而，仅凭序列信息无法阐明这一亲和力提升背后的诱变机制。

这里的方法在序列突变与残基水平的结构扰动之间建立了直接联系，如前面所述：mpTCRai以突变后的TCR序列以及配对的抗原和HLA序列为输入，输出残基距离矩阵；再通过将野生型矩阵从突变体矩阵中相减，即可量化突变所引发的结构扰动。这些结构扰动构成了突变效应的结构基础（图4g）。

图4 通过mpTCRai引导的工程分析揭示的TCR结合亲和力的结构与能量决定因素。

发现，所有靶向TCR工程序列中第99–100位的GG-to-SA突变均具有保守性（图4a）。为深入理解该保守性，对全部靶向序列的残基距离变化矩阵进行了分析。结果表明，尽管接触热点区域（绿色方框标出）整体上基本保持不变，但TCR第100位残基与Tax蛋白第3F位残基之间的残基间距却出现了一致且显著的缩短（缩短幅度为1.2–1.7Å）。这种空间上的收缩很可能促进了丙氨酸与苯丙氨酸之间形成新的疏水相互作用（A–F配对，红色箭头），从而增强结合亲和力（图4b–d）。相比之下，单点突变（99S或100A）虽与功能型变体一样，能维持接触热点区域的整体构架，却无法重现功能型变体中TCR第100位与Tax第3F位之间所观察到的关键距离缩短（图4e,f）。这种无法诱发关键结构扰动的现象，解释了其对亲和力提升作用有限的原因。上述结果提示，第100位G向A的替换——而非第99位G向S的替换——才是亲和力调控中一个保守的分子开关；其功能效应依赖于邻近残基周围协同相互作用的共同参与。

进一步利用A6-c134 TCR–Tax复合物的晶体结构（PDB：4FTV；CDR3β序列为：CASRPGLMSAQPEQYF）验证了这一发现。结构分析表明，Tax蛋白的Phe3、Tyr5和Val7残基共同构成一个疏水性的FYV口袋，可容纳TCR CDR3β环中Ala100残基的甲基，从而稳定一个致密的疏水核心（图4g）。mpTCRai的预测结果与这些结构观察高度吻合。mpTCRai生成的残基距离变化矩阵清晰显示，A6-c134 TCR中的Ala100与Tax-3F5Y7V疏水口袋各组成残基之间存在显著的空间邻近性（图4h）。计算预测与实验结构数据之间的一致性，凸显了该疏水界面在强化TCR结合中的功能重要性。值得注意的是，预测所得的距离变化矩阵在所有靶序列中均一致地捕捉到这一保守的结构模体（图4b–d），从而为所观察到的亲和力增强现象提供了统一且基于结构的解释。此外，研究人员开展的深度突变扫描数据也进一步证实：A6-c134 TCR第100位由G变为A的替换对于增强TCR活性既是必要条件，也是充分条件。

综上所述，这些结果凸显了mpTCRai在TCR结合亲和力优化方面的强大潜力。该方法不仅能够准确区分各类突变、精准识别功能性TCR变体，还能揭示关键的分子开关及能量上有利的相互作用机制，为理性设计TCR提供切实可行的指导。

基于mpTCRai的交叉反应性分析

交叉反应性评估是新抗原疫苗或TCR-T疗法进入临床应用前必不可少的环节。准确预测其与非靶向细胞或组织发生潜在交叉反应的风险至关重要，否则TCR突变体可能引发严重甚至致命的不良事件。

先前的结构与生化证据表明，A6-TCR结合界面包含一个特化的深口袋，该口袋优先容纳Tax多肽第5位酪氨酸（Y5）上的芳香族残基（图5b）。功能分析结果进一步印证了这一结构偏好：当该位置被非芳香族残基占据时，其活性显著降低。因此，将Tax-Y5的突变分为两类功能型别：一类是维持芳香性的“小效应”变体，其交叉反应性接近野生型；另一类是非芳香性的“大效应”变体，其结合能力与特异性均明显减弱（图5a）。

图5 解析TCR特异性的结构基础，并在关键的Tax Y5位点区分功能性变体。

基于Tax-Y5的全面氨基酸替换数据，开展了交叉反应性评估，以验证所构建的模型及基于热点残基的评分函数。本研究旨在从全部突变体中识别出已被文献报道可与Tax表位发生交叉反应的芳香族变体Y5F和Y5W。分析过程分为两个阶段：首先，mpTCRai对突变序列进行处理，生成残基距离变化矩阵，用以量化突变引起的结构扰动；其次，基于热点残基的评分函数利用这些矩阵对全部突变体进行打分与排序。

结果显示，成功将Y5F和Y5W鉴定为排名最靠前的突变体，其排序得分略低于Tax肽（排序得分为0）（图5d）。相比之下，采用全局距离度量的传统分析方法无法区分“微效”与“强效”变体（图5c）。这些发现印证了两条基本生物学原理：其一，Y5代表一种进化上的最优状态，因为所有被替换的变体得分均低于天然残基；其二，Tax表位第5位对芳香族残基具有强烈偏好性。

然而，该模型将Y5M错误地归类为具有交叉反应性。这促使深入探究这一差异。结构分析表明，天然Y5通过其双重理化特性——芳香性和极性——实现最优识别；其羟基与A6 TCR上的R95形成一个关键氢键（图5b）。尽管Y5F和Y5W仍保留芳香性，但其非极性侧链及构象改变破坏了这一关键氢键，导致活性中等程度下降。相比之下，Y5M引起的结构扰动极小，却同时缺乏芳香性和极性，因而造成其功能受损（图5e,f）。这说明，即使整体结构距离看似有利，关键理化特征的缺失仍可引发显著的功能缺陷。

本案例研究进一步验证了该方法学的稳健性。通过构建一个将序列突变与结构扰动及能量效应关联起来的预测框架，能够有效识别具有交叉反应潜力的突变，从而降低不良临床事件发生的风险。然而，需指出的是，结构分析仅作为初步筛选步骤。要全面评估真实脱靶毒性，必须将mpTCRai预测出的候选突变在人类蛋白质组范围内进行系统扫描，并辅以严格的实验验证，方可确保临床安全性。

基于mpTCRai的大规模突变研究：A6-TCR

基于此前发现的关键分子调控机制——包括TCR第100A位残基与Tax肽疏水口袋之间的疏水核心相互作用，以及TCR第94R位残基与Tax肽Y5位残基之间关键的氢键——构建了一个基于结构的功能评估框架，用于评价TCR变体的功能活性。

对A6-TCR开展了组合突变实验。第一组实验在第8、9、10位（对应全长序列中的第98、99、100号残基）引入突变，构建了包含7999种突变体的TCR文库；第二组实验则靶向第9、10、11位（对应全长序列中的第99、100、101号残基），构建了另一套含7999种突变体的文库（图6a）。这种多靶点、多组合并行策略，可全面解析突变对TCR亲和力与特异性的协同效应。

随后，应用mpTCRai模型分析了共计15998个突变型TCR的整合数据集（图6b）。通过预测结构扰动并评估其对Tax表位的结合亲和力潜力，为每个突变体赋予亲和力评分，并从每个文库中筛选出得分最高的20个候选分子（表2和表3）。表格末尾以蓝色标注的条目为阳性对照，其TCR激活能力增强已得到证实。

表2 A6-TCR第8、9、10位点的前20种突变体

表3 A6-TCR在第9、10、11位点的前20种突变体

后续基序分析揭示了各候选突变位点上氨基酸残基的显著偏好性。在8–9–10突变组合中，第8位倾向于非极性残基（如F或M）；第9位特异性极高，仅能容纳极性残基S；第10位则强烈偏好疏水性残基（如P、A、L），这与其结合Tax疏水口袋的功能一致。在9–10–11突变组合中，第9位同样偏好S；第10位仍明显偏向疏水性残基（P、V、W、A），进一步印证其在疏水相互作用中的核心地位；第11位则多被替换为Q或E（图6c）。基于上述规律，从中筛选出10个TCR突变体候选者，用于后续验证。

深入的结构分析揭示了区域特异性的功能影响：对于8–9–10位点突变体，A→V等取代缩短了与疏水口袋的距离，却破坏了涉及第4位Arg的关键氢键网络（图6d）。该模式在本组其余所有候选突变体中均被观察到，提示这些突变很可能丧失功能或具有有害效应。因此，原始阳性对照序列（8M-9S-10A）在此区域仍为最优选择。相比之下，在9–10–11位点突变体中，第10位点的取代在缩短界面距离的同时，保留了与第4位残基的关键氢键（图6e），表明其具有积极作用。通过系统性评估，鉴定出四种预测性能优于原始阳性对照（9S-10A-11E）的TCR变体。

这些变体是治疗与Tax相关的成人T细胞白血病的有前景的工程化TCR候选物（图6f）。

图6 通过大规模计算机模拟筛选，合理设计高亲和力A6-TCR变体用于ATL治疗。

总结

为解析TCR与抗原相互作用的特异性，开发了mpTCRai——一种新型深度学习框架。该框架通过双表征建模与MPCA机制，模拟T细胞激活所经历的两阶段序贯过程。mpTCRai的一项关键突破在于其高度符合生物学真实性的设计，可将结构扰动信息与功能及机制层面的洞见有机整合。不同于传统单步预测模型（此类模型往往仅聚焦结合亲和力，从而高估免疫原性），本框架真实再现了T细胞激活固有的两阶段本质。这一设计理念至关重要：近期研究表明，绝大多数由MHC呈递的抗原并不能引发有效的免疫应答。这种生物学真实性对于应对计算免疫学中TCR工程化与交叉反应性评估等长期存在的挑战尤为宝贵。

首先，基于接触热点的打分函数弥补了TCR–抗原相互作用分析中的一个关键空白，揭示出功能结果更多取决于特定残基层面的相互作用，而非整体结合能。该方法与实验测得的ΔΔG值展现出更强的相关性（r=–0.88），从而在序列特征、结构扰动与结合亲和力之间建立起稳健的关联。此外，它还揭示了可提升TCR亲和力的分子开关——例如疏水核心的形成与构象稳定性增强——进一步深化了对免疫识别机制的理解，为理性设计TCR提供了切实可行的指导依据。

其次，对Tax Y5突变的分析表明，结构信息与化学信息的整合能够克服仅依赖距离指标的局限性。两个关键发现支持这一观点：①基于接触热点的打分函数成功识别出具有交叉反应性的突变体（Y5F和Y5W），证实了其预测能力；②Y5M突变体则凸显了单纯依赖几何标准所蕴含的风险。Y5M案例尤为具有启示意义——尽管基于距离的指标提示可能存在交叉反应性，但结合化学性质的综合分析却揭示出其功能受损，由此凸显在TCR特异性谱型分析中采用多因素方法的必要性。

综上所述，该方法已通过以TCR为中心（TCR变体）和以pHLA为中心（抗原变体）两类案例研究进行了系统性验证。从TCR中心视角出发，本方法准确识别出调控TCR激活的关键分子开关（图4）；从抗原中心视角出发，则有效检出了具有交叉反应潜力的肽段变体（图5）。基于上述发现，对A6-TCR开展了计算驱动的多位点组合突变分析，提出了四种突变体，为后续针对ATL的体外/体内验证提供指导（图6）。该整合性框架由此构建起一套坚实的技术基础，可支撑涵盖突变设计、TCR亲和力评估、交叉反应性评价及临床候选物筛选的高效全流程，有望显著加快新抗原疫苗与TCR-T细胞疗法的临床前研发进程。

尽管取得了这些进展，仍需承认mpTCRai存在若干局限性：

首先，与所有数据驱动方法一样，该模型的性能本质上受限于结构数据的可获得性及其代表性。对于训练集中样本稀少的非典型长度序列或罕见结构基序，模型的预测准确率有所下降。此外，结果表明，预测性能主要受制于训练数据分布中存在的偏差，而非算法本身的根本性局限。这一发现凸显了新整理的数据集的重要价值——目前规模最大的HLA–p–TCR三元复合物结构资源，该数据集将公开发布，以推动计算免疫学领域更广泛、更深入的性能评估。

其次，需注意本研究中ΔΔG分析在普适性方面的局限性。目前，由于其他复合物缺乏全面的实验热力学数据，所提出的从结构扰动到能量变化的映射关系仅在A6-TCR体系内得到验证。因此，该分析主要作为一项概念验证，旨在展示mpTCRai结构预测结果在下游应用中的潜在价值。要将这一方法拓展为通用的预测规则，尚需在更多实验热力学测量数据陆续获得后，针对多样化的TCR-抗原配对开展严格评估。

最后，当前框架将残基视为静态实体。为确保在更广泛的免疫学背景下实现稳健的交叉反应性和亲和力预测，未来版本必须突破单纯的几何预测。引入补充性的基于物理的方法（例如分子动力学模拟和基于物理的能量函数），有助于更准确地刻画构象柔性以及随时间变化的分子间相互作用，而这对于精确建模TCR识别过程至关重要。

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