【慢性炎症概说】 九，炎症记忆对干细胞移植与再生医学的影响

—— 从适应性预警到再生偏移的双刃剑机制

摘要 炎症记忆是指细胞在经历感染、组织损伤或慢性炎症后，即使外部炎症表型已缓解，仍在染色质可及性、表观遗传修饰、转录调控与代谢网络中保留可被再次调用的应答痕迹。近年来的研究表明，这一现象不仅存在于先天免疫细胞，也广泛见于表皮干细胞、肠道干细胞和造血干细胞等多类组织干细胞，从而深刻影响组织稳态、损伤修复、移植结局与肿瘤风险。适度、短程的炎症刺激可使干细胞进入“适应性预警”状态，在再次损伤时更快启动修复与再生；而慢性、反复或高强度的炎症则可能将这种记忆转化为病理性瘢痕，导致干性耗竭、异常分化、再生质量下降、纤维化倾向增强，并增加炎症相关肿瘤发生风险。尤其值得注意的是，2026 年研究显示，结肠干细胞可在炎症消退后长期保留结肠炎表观遗传记忆，并在获得致癌突变后促进肿瘤生长，提示炎症记忆可能是连接慢性炎症与再生失衡、乃至恶性转化的重要桥梁。对于干细胞移植与再生医学而言，这意味着治疗成败不再仅取决于细胞本身的“干性”与纯度，而还取决于供体细胞既往炎症履历及受体微环境是否处于可再生态。未来再生医学的发展方向，应从单纯“补充细胞”转向“评估炎症记忆—重塑生态位—精准预激活—减少病理性瘢痕”的综合策略。

关键词 炎症记忆；干细胞；干细胞移植；组织再生医学；表观遗传重编程；造血干细胞；肠道干细胞；间充质干细胞；再生偏移；炎症相关肿瘤

一、问题的核心

   所谓炎症记忆，是指细胞在经历感染、损伤、无菌炎症或慢性炎症后，并不会在炎症消退后完全回到“初始状态”，而是会保留某种可被再次调用的生物学痕迹。这种痕迹主要表现为染色质开放状态改变、转录因子可及性重塑、DNA/组蛋白层面的表观遗传改写，以及代谢程序重编程。过去这一概念更多用于解释免疫细胞的“训练性免疫”，但近年的研究逐渐明确：组织特异性干细胞本身也会形成炎症记忆，并影响后续修复、分化与疾病风险。

   这使再生医学面对一个重要转折： 干细胞并不是“无历史的白纸细胞”，而是“带有炎症经历与表观遗传履历的潜能细胞” 。 这种履历有时能提高应急修复效率，但也可能让干细胞偏向异常分化、慢性高反应状态、纤维化倾向，甚至促癌。

二、炎症记忆如何改变干细胞本身

   从机制上看，炎症记忆并不是短暂的“炎症后遗效应”，而更像一种被写入细胞命运调控层的长期程序。研究综述指出，炎症暴露可在干细胞中留下持续性的染色质可及性变化，使得某些应答基因在再次刺激时更容易被迅速激活；与此同时，代谢网络也会调整，例如偏向糖酵解、脂代谢或应激相关代谢通路，从而改变细胞后续的增殖与分化阈值。

这会带来至少四类影响。

第一 ，自我更新能力改变。某些短暂炎症可暂时提升修复性活化，但反复或慢性炎症常导致干性耗竭、衰老表型增加。

第二 ，分化方向偏移。干细胞可能更容易走向某一谱系，而不是维持原本平衡性的多向分化能力。造血系统中尤常见的是髓系偏倚增强。

第三， 二次损伤应答阈值改变。曾受炎症刺激的干细胞，对后续损伤往往反应更快，但也更容易出现过度反应。

第四， 肿瘤易感性上升。当炎症记忆与后续致癌突变叠加时，原本是“修复预警”的程序可能转化为“异常增殖底稿”。

三、不同干细胞类型所受影响并不相同

3. 1 上皮/皮肤干细胞：修复更快，但也更容易过反应

   皮肤和毛囊相关干细胞是炎症记忆研究中最早被清楚描述的一类。相关综述指出，表皮干细胞在经历一次炎症或创伤后，可保留后续快速应答能力，从而在再次受损时加快上皮修复。这个现象说明炎症记忆在一定条件下具有适应性价值。但问题在于，这种“加速修复”并不总是无代价。若炎症反复发生，或微环境长期处于免疫激活状态，干细胞便可能从“高效修复”滑向“高反应—高增殖—高失衡”的状态，增加慢性炎症性皮肤病和异常增殖风险。

3. 2 肠道干细胞：炎症消退后，危险可能仍被保留

   肠道是炎症记忆最值得警惕的场景之一。2026 年发表于 Nature 的研究显示，在小鼠结肠炎模型中，结肠干细胞在炎症缓解后仍可保留超过 100 天的表观遗传记忆，并表现为 AP-1 相关转录活性增强与染色质可及性持续改变；当这些细胞随后获得肿瘤相关突变时，肿瘤生长会被加速。更值得注意的是，2026 年另一项与人类样本相关的研究也提示，人类肠道干细胞能够保留既往炎症的染色质记忆，并在再次刺激时表现出更快的应答。也就是说，炎症记忆并非只是动物实验中的概念，它很可能是再生医学、炎症性肠病与肿瘤转化之间的重要桥梁。

3. 3 造血干细胞：从 “ 训练性免疫 ” 走向 “ 训练性造血 ”

   造血干细胞/祖细胞（HSPCs）是炎症记忆与再生医学联系最紧密的一类，因为它们直接关系到骨髓重建、感染防御与移植恢复。2025 年多篇综述指出，感染、疫苗、慢性炎症、代谢异常、饮食因子等都可在 HSC/HSPC 层面诱导长期重编程，形成所谓“训练性造血”或“干细胞层的训练性免疫”。其典型特征包括：髓系输出增加、二次感染应对增强、对某些骨髓抑制应激更耐受。但这种改变同样具有双刃剑性质。若训练性程序过强或长期持续，就可能造成慢性炎症放大、造血失衡、免疫偏斜、干细胞耗竭风险增加。因此，炎症记忆既可能提高短期防御，也可能损害长期稳态。

四、炎症记忆对干细胞移植意味着什么

   干细胞移植的传统思路，往往更关注细胞来源、纯度、活率、免疫相容性与分化能力；但炎症记忆提示，还必须多问一句： 这些细胞 “ 经历过什么 ” ？ 因为移植成败并不只取决于“细胞是不是干细胞”，还取决于它们是否已经带着某种炎症印记进入受体体内。可将影响拆成两端来看。

4. 1 供体细胞端

   若供体干细胞长期暴露于慢性炎症、老化炎症、代谢炎症、感染后炎症或体外培养诱导的应激环境，它们很可能已经发生了表观遗传与代谢重塑。这样的细胞即便表面标志物符合标准，也未必仍具备理想的植入、归巢、长期更新与高质量分化能力。换言之，未来干细胞质控不应只看“表型对不对”，还应评估炎症记忆负荷，包括炎症相关染色质图谱、应激基因签名、衰老相关分泌表型倾向，以及既往培养/刺激史。这个判断是基于近年来综述对干细胞炎症记忆与再生潜能关系的总结，而不是单一试验结论。

4. 2 受体微环境端

   即使移植进去的是“好细胞”，若受体组织仍处于高炎症、高 ROS、高 IFN-γ / TNF-α / IL-1β、缺血缺氧、纤维化或免疫持续攻击状态，移植细胞也可能被重新编程，迅速失去干性，或者向不利方向分化。MSC 与其他再生细胞治疗综述都反复强调：微环境决定疗效上限。因此，移植医学中一个越来越重要的理念是：不是“把细胞打进去”就等于再生开始，而是“先把生态位调到可再生状态”，细胞才可能真正工作。 这也是很多临床疗效波动大的重要原因之一。

五、在异基因移植和组织再生中，炎症记忆会放大哪些风险

   在异基因造血干细胞移植场景中，移植物抗宿主病（GVHD）本身就是一个典型的高炎症、高免疫攻击环境。已有 Blood 上的研究摘要显示，GVHD 可在肠道干细胞中诱导炎症记忆，使其在再次刺激时更易出现 IFN-γ 介导的抗原呈递增强和上皮细胞凋亡倾向。也就是说，第一次免疫损伤会把组织改写成更脆弱的第二状态。

    这对再生医学的启示很直接：炎症记忆可能使移植后的组织出现三种长期隐患。 一是 慢性难愈合，即修了但修不好，反复处于亚稳态。 二是 纤维化替代再生，即组织表面看似愈合，实则功能性结构未真正恢复。 三是 肿瘤促进效应，尤其在肠道、慢性炎症黏膜和长期损伤组织中更需警惕。

六、炎症记忆并不全是坏事：再生医学正在尝试 “ 利用它 ”

    真正前沿的地方在于： 再生医学并不是只想消除炎症记忆，也在尝试驯化和利用它。 目前较成熟的例子来自 MSC（间充质基质/干细胞）预激活或预处理。一些综述指出，短时、可控的炎症性刺激，如 IFN-γ、TNF-α、IL-1β，或者低氧、3D 培养等方法，可增强 MSC 的免疫调节、促血管生成、旁分泌与外泌体效应，从而提高其组织修复能力。换句话说，适量炎症信号可以作为“功能校准器”，并非一定是伤害。

     但这有一个非常关键的边界： 受控预激活 ≠  慢性炎症暴露。 前者是短程、定量、工程化、以功能增强为目的；后者则常伴随衰老、损伤积累、纤维化倾向和异常增殖风险。两者绝不能混为一谈。所以，再生医学未来更可能走向两个方向并行： 一方面 ，清除病理性炎症印记； 另一方面 ，保留或人工塑造有利于修复的“有益记忆”。这是一个“去病理记忆化 + 精准预激活”的双通道策略。这个表述属于基于当前文献方向的综合推论。

七、对组织再生医学的理论重估

     从更高层面看，炎症记忆迫使我们重估再生医学的基本逻辑。传统再生医学常隐含一个假设：“只要有足够好的干细胞，组织就能再生。”但现在越来越清楚，真正的再生不是单纯的“细胞补充”，而是细胞—生态位—免疫—代谢—表观遗传程序的协同重建。因此，临床与研究上至少应增加四个视角：

第一 ，把炎症史纳入细胞质控。未来评估干细胞时，不能只看分化潜能和表面标志，还要看它是否携带不利的炎症记忆。

第二 ，把微环境降噪作为移植前处理的一部分。高炎症、高氧化应激、高纤维化环境会“教坏”移植细胞。

第三 ，区分“有益性训练”和“病理性刻印”。不是所有炎症痕迹都该清除，但必须识别哪些是在帮助修复，哪些是在埋下失衡种子。

第四 ，长期随访不能只看短期修复成功率。炎症记忆的危险往往在后期显现，特别是纤维化、复发性损伤和促癌风险。

八、归纳总结

    综上所述， 炎症记忆会把干细胞从 “ 潜能细胞 ” 转变为 “ 带方向偏置的潜能细胞 ” 。这种偏置在短期内可能提高损伤应答和修复速度，但在长期中可能牺牲稳态、增加分化失衡、纤维化和肿瘤风险，并显著影响干细胞移植和组织再生治疗的稳定性。因此，对再生医学的三个直接启发：

8.1  先修环境，再种细胞

   对慢性炎症组织，降低炎症负荷、改善代谢与血供、减少 ROS 和异常免疫攻击，往往是提高移植成功率的前提。

8.2  干细胞需要 “ 炎症履历评估 ”

    未来移植前的细胞评估，很可能要加入炎症相关表观遗传和转录特征。

8.3  再生治疗将从 “ 补细胞 ” 走向 “ 重编程再生生态位 ”

  真正高水平的再生医学，不仅是给细胞，更是重建一个允许细胞恢复正常命运决定的环境。

  杨金宇  初稿(健康界): 2026.4.20

参考资料

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[2] Nagaraja S, Ojeda-Miron L, Buenrostro JD, et al. Epigenetic memory of colitis promotes tumour growth. Nature. 2026. (显示结肠干细胞可在炎症缓解后保留表观遗传记忆，并在后续致癌背景下促进肿瘤生长)

[3] News & Views. How inflammation can promote cancer formation. Nature. 2026. (从机制上概括了炎症如何使结肠干细胞处于促肿瘤的“预备状态”)

[4] Liu Y, Shi G, Nie J, et al. New insights into inflammatory memory of epidermal stem cells. Frontiers in Immunology. 2023. (重点讨论表皮干细胞在创伤和炎症后的记忆化修复反应)

[5] Han X, Li Q, Wang Y, et al. Mesenchymal stem cells in treating human diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025. (总结了 MSC 在再生医学中的应用、微环境依赖性和工程优化方向)

[6] Wong RSY, et al. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies: Challenges and Enhancement Strategies. Cell Biochemistry and Biophysics. 2025. (讨论了 MSC 治疗中的异质性、预处理和增效策略)

[7] Oliver AJ, et al. Single-cell integration reveals metaplasia in inflammatory intestinal disease originating from stem cells. Nature. 2024. (提示肠道炎症状态下由干细胞衍生的化生表型与免疫募集和炎症持续密切相关)

[8] Wu C, et al. Stem Cell Therapy for Inflammatory Diseases. Cells. 2026. (综述从治疗学角度总结了不同类型干细胞在炎症性疾病中的应用前景与限制)

[8] Cerezo EL, et al. Hematopoietic (stem) cells — The elixir of life? Stem Cells. 2025. (回顾了造血干细胞移植与造血系统重建的临床与生物学基础)

[9] Peterson AR, et al. Novel cell-based regenerative approaches in inflammatory bowel disease. 2026 review/article. (强调炎症性肠病中的细胞治疗必须同时面对炎症生态位与组织再生失衡问题)