3张图看懂不确定期慢乙肝患者的肝癌风险与抗病毒治疗获益

根据最新数据显示，我国约有7500万HBV感染者1，其中约30% - 50%的患者处于“不确定期”（又称“灰区”）2-6，据此估算，我国不确定期慢乙肝患者约有2500万人，数量庞大。在全球扩大抗病毒治疗的背景下，我国慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）7和美国AASLD/IDSA慢乙肝治疗指南2025年版8均建议不确定期慢乙肝患者可适时接受抗病毒治疗。

近期，多项研究聚焦了不确定期慢乙肝患者的远期肝癌风险及抗病毒治疗获益，指出不确定期慢乙肝患者的肝癌风险较高9,10，汇总肝癌年发生率为0.32%11，部分不确定期患者的肝癌风险甚至高于免疫耐受期和非活动期患者12；而抗病毒治疗是降低肝癌风险的有效措施，可显著降低60%-70%的肝癌风险10,11,13。基于相关研究，肝霖君将用3张图帮助大家看懂不确定期慢乙肝患者的肝癌风险分层与抗病毒治疗获益。

图1：精准识别 肝癌高风险 的不确定期慢乙肝患者

  基于2018 AASLD指南，不同亚型不确定期慢乙肝患者的肝癌累积发生率（%） 11

一项国际多中心队列研究11纳入1986例不确定期慢乙肝患者，根据AASLD 2018指南将不确定期慢乙肝患者分为10种亚型，结果显示 各亚型 不确定期患者 的肝癌风险差异显著， 并精准识别出1、2、9、10型不确定期患者的肝癌风险较高， 20年 肝癌 累积发 生 率 分别为 36.2% 、 26.3% 、8.1%和7.7% 。此外，3型不确定期患者的20年肝癌累积发生率也高达20%，尽管因为患者数较少未明确10年和15年的肝癌累积发生率，但对于该类人群的远期肝癌风险也应予以重视。

图2： 不同年龄段 不确定期慢乙肝患者的肝癌风险及抗病毒治疗获益

  基于EASL 2017版指南，不同年龄段的不确定期患者治疗 vs. 未治疗的预估肝癌年发生率（截图） 13

既往研究表明，年龄是不确定期慢乙肝患者疾病进展的独立危险因素14,15，Lai等13发表的荟萃分析也汇总了不同年龄段患者的肝癌年发生率，证实 年龄越大，肝癌风险越高 ；而抗病毒治疗可显著降低各个年龄段不确定期慢乙肝患者的肝癌风险。

图3： 高危 不确定期慢乙肝患者 抗病毒治疗可显著降低肝癌风险

  部分HBeAg阳性/阴性不确定期患者未治疗 vs. 治疗的预估肝癌年发生率

（*注：该发生率基于Lai等 13 的元回归分析结果，设定男性占比60%、血小板计数180×10 9 /L）

既往研究显示，HBeAg阳性10、男性10、血小板计数较低5与不确定期慢乙肝患者更高的肝癌风险相关。Lai等13发表的荟萃分析证实了上述研究结论，且伴有上述风险因素的 高危不确定期慢乙肝患者接受抗病毒治疗可更显著地降低肝癌风险 ，如在血小板计数较低（180×109/L）的患者中，40岁的HBeAg阳性和55岁的HBeAg阴性不确定期患者未抗病毒治疗时的肝癌年发生率可达2.66%和1.54%，抗病毒治疗后肝癌年发生率分别降至0.95%和0.55%，提示该类高危不确定期患者积极抗病毒治疗的必要性和迫切性。

总结

上述三张图清晰地呈现了不确定期慢乙肝患者的肝癌风险分层图谱以及抗病毒治疗的显著获益。年龄增大、HBeAg阳性、血小板降低是识别高风险人群的重要指标，抗病毒治疗可降低不确定期慢乙肝患者的肝癌风险，且高风险者获益或更大。

慢乙肝患者获得HBsAg清除是降低肝癌等不良事件的有效策略16,17。在此基础上，如何进一步优化抗病毒治疗策略，提高不确定期慢乙肝患者的HBsAg清除率，正是临床关注的热点难点问题。有研究表明，以聚乙二醇干扰素α-2b为基础的方案可显著降低不确定期患者的HBsAg水平18，有望帮助不确定期患者更快获得更高比例的HBsAg清除率，进一步降低远期肝癌风险。

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