“肿瘤回避型”工程化MSC，精准靶向骨髓重建全身免疫力

癌症不仅是局部的增殖失控，更是全身性的免疫失调。然而，现有的化疗和免疫治疗往往在杀伤肿瘤的同时，对骨髓等免疫器官造成“误伤”。

近日，上海交通大学张诗宜团队在干细胞顶级期刊  《Cell Stem Cell》 （中国科学院1区Top期刊，IF= 20.4）在线发表了题为 “Engineered MSCs enable bone marrow-targeted immunomodulation”  的研究论文。

研究团队从肿瘤转移中获取灵感，开发了一种精准靶向骨髓（BM）且能主动“回避”肿瘤的工程化间充质干细胞（MSC）载体。

该平台能定向输送保护信号或免疫增强信号，在不刺激肿瘤生长的条件下恢复全身免疫力，将癌症治疗从“局部杀伤”提升为“全身免疫重编程”。

免疫修复的难题

当前的癌症治疗面临一个两难困境：化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，也会导致骨髓抑制，损伤造血干细胞（HSPCs），从而削弱人体自身的免疫工厂。

科学家曾尝试使用CDK4/6抑制剂来暂时“冻结”造血干细胞以保护其不受化疗伤害，或者利用IL-7细胞因子来增强免疫力。但在临床中，这些信号如果被肿瘤“截获”，反而会保护肿瘤细胞逃避化疗，甚至促进肿瘤生长。

如何让药物只去骨髓而不去肿瘤？ 这成为了全身免疫修复的关键挑战。

项目研究

为了破解这一难题，构建“骨髓靶向+肿瘤回避”的新型载体，张诗宜团队将目光投向了肿瘤转移机制。某些肿瘤细胞具有极强的骨髓趋向性。

研究人员通过基因工程手段改造了间充质干细胞（MSC），过表达高尔基体蛋白1（GLG1），模拟肿瘤细胞与骨髓血管内皮细胞的黏附信号（E-selectin通路），显著提升了细胞向骨髓的迁移能力。

主动隐身（肿瘤回避）：通过下调CXCR4受体及相关趋化因子的表达，成功阻断了MSC向肿瘤微环境的聚集路径。实验证明， MSCGlg1在体内展现出了极高的空间选择性：它们能迅速在骨髓富集，而在肿瘤部位几乎消失不见。

利用 MSCGlg1搭载封装了CDK4/6抑制剂的纳米颗粒（CDKi-NPs）。载体精准定位到骨髓，CDK4/6i只在骨髓微环境中持续释放，使造血干细胞进入可逆的“休眠”状态，从而在化疗打击中幸存。

MSCGlg主动避开了肿瘤，肿瘤细胞仍保持高频增殖，对化疗药物维持极高的敏感性。结果显示 治疗组小鼠不仅在强效化疗下实现了100%存活，且其外周血象显著优于传统给药组。

在骨髓深处重塑系统抵抗力除了保护造血系统，该平台还被用于递送IL-7细胞因子。IL-7对T细胞的稳态和再生至关重要，但过去因其可能刺激IL-7敏感性肿瘤生长而限制了应用。

研究发现，IL7 MSCGlg能够定向提升骨髓内的IL-7水平，而不增加血液循环中的浓度。这种“骨髓重编程”策略不仅避开了对肿瘤的直接刺激，还通过优化全身免疫景观，显著抑制了多种皮下肿瘤的进展。

研究结论

从局部杀伤到全身重编程，这项研究为癌症治疗提供了一个全新的视角：癌症不只是局部病变，更是一种全身性疾病。

通过将免疫调节信号限制在骨髓微环境中，MSCGlg1平台成功实现了对全身免疫系统的精准控制。这不仅为减轻化疗毒副作用提供了新方案，也为免疫疗法开辟了系统性重塑路径。

原文引用

“CMV-mCherry-Luc-Blasticidin Lentivirus, Genomeditech”

“Lentiviral packaging kits,Genomeditech”

"PGMLV-CMV-MUC1-EF1-ZsGreen1-T2A-Puro,Genomeditech"

"The lentiviral constructs used for overexpression were obtained from Genomeditech"

来源：课题组供稿