B7-H1在肿瘤免疫逃逸与感染免疫中的双向调控作用

1 引言

B7-H1又称程序性死亡配体-1（PD-L1）或CD274，是B7共刺激分子家族的重要成员，由CD274基因编码，定位于人类9号染色体短臂2区4带。B7-H1蛋白由290个氨基酸残基组成，为I型跨膜糖蛋白，其胞外区包含一个免疫球蛋白可变区样结构域及一个免疫球蛋白恒定区样结构域-1。

B7-H1的经典功能是与T细胞表面的PD-1受体结合，传递抑制性信号，在T细胞活化、增殖及效应功能调控中发挥负向调节作用。然而，早期功能研究揭示B7-H1具有更复杂的生物学特征——结构分析发现，B7-H1与PD-1结合界面的氨基酸残基在不同物种间不保守，且B7-H1突变体在丧失PD-1结合能力后仍能共刺激T细胞增殖及细胞因子产生，提示B7-H1可能通过独立于PD-1的受体发挥共刺激功能-1。这一发现为理解B7-H1在肿瘤免疫、感染免疫及自身免疫性疾病中的双重调控作用奠定了分子基础。

2 B7-H1的结构、表达与受体系统

2.1 分子结构特征

B7-H1的胞外区由IgV样结构域及IgC样结构域组成。与其他B7家族成员相似，B7-H1在细胞表面以同源二聚体形式存在，其IgV结构域的前端β折叠片层由A′、G、F、C、C′及C′′链组成，该区域是介导与受体PD-1结合的核心界面-1。

B7-H1的表达调控呈现组织特异性及诱导性特征。在正常生理条件下，B7-H1在多种组织及细胞类型中呈低表达或检测不到；在炎症因子特别是干扰素-γ的刺激下，B7-H1表达显著上调-2。B7-H1启动子区含有干扰素-γ反应元件，STAT1及IRF1是介导干扰素-γ诱导B7-H1转录的关键转录因子。

2.2 受体系统

B7-H1已知的主要受体是PD-1。PD-1在活化的T细胞、B细胞及髓系细胞表面表达，其胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序及免疫受体酪氨酸转换基序，与B7-H1结合后传递抑制性信号。PD-1基因敲除小鼠可自发发展为狼疮样肾小球肾炎及关节炎，证实PD-1/B7-H1通路在维持外周免疫耐受中的关键作用-1。

然而，B7-H1还可能存在其他受体。早期结构功能学研究显示，B7-H1突变体在丧失PD-1结合能力后仍能共刺激野生型及PD-1基因敲除小鼠T细胞的增殖及细胞因子产生，为B7-H1存在独立于PD-1的共刺激受体提供了直接证据-1。这一发现提示B7-H1的功能复杂性可能源于其与多个受体的相互作用。

3 B7-H1在肿瘤免疫逃逸中的作用

3.1 肿瘤微环境中的B7-H1表达与调控

B7-H1在多种实体瘤及血液系统恶性肿瘤中呈高表达，其上调机制涉及固有及适应性两条途径。固有表达是指肿瘤细胞因致癌信号通路的激活而组成性高表达B7-H1。在胶质母细胞瘤中，PTEN基因缺失可通过激活PI3K-AKT-S6K通路，在翻译后水平上调B7-H1蛋白表达-2。

适应性表达是指肿瘤微环境中浸润T细胞分泌的干扰素-γ诱导肿瘤细胞上调B7-H1表达。在PTEN缺失的胶质母细胞瘤中，干扰素-γ处理可诱导B7-H1的超诱导表达，这一效应同样依赖于PI3K通路的激活-2。B7-H1与干扰素-γ之间形成正反馈环路：干扰素-γ诱导B7-H1表达，B7-H1抑制T细胞功能，T细胞功能下降导致干扰素-γ产生减少，这一环路在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用。

3.2 B7-H1介导的免疫抑制机制

B7-H1通过与T细胞表面的PD-1结合，传递抑制性信号，抑制T细胞增殖、细胞因子分泌及细胞毒性功能。B7-H1还可诱导T细胞凋亡及促进调节性T细胞的分化与维持-2-8。

在肿瘤免疫微环境中，B7-H1/PD-1通路是适应性免疫抵抗的核心机制。肿瘤细胞在遭受T细胞攻击时上调B7-H1表达，形成保护性屏障，逃避T细胞的识别与清除。抗体阻断B7-H1/PD-1相互作用可逆转T细胞耗竭状态，恢复抗肿瘤免疫应答，这一原理已在多种恶性肿瘤的免疫治疗中得到验证-6。

3.3 B7-H1在肿瘤免疫治疗中的靶向意义

基于B7-H1/PD-1通路在肿瘤免疫逃逸中的核心地位，靶向B7-H1或PD-1的单克隆抗体已成为肿瘤免疫治疗的重要策略。B7-H1阻断抗体已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等多种晚期恶性肿瘤中显示出显著疗效-6。

B7-H1在肾癌中的表达与肿瘤进展及患者预后相关，是肾癌免疫治疗的重要靶点-5。在胃肠道肿瘤中，B7-H1同样参与肿瘤免疫逃逸，阻断B7-H1可为该类肿瘤提供新的治疗途径-9。

4 B7-H1在感染免疫中的调控作用

4.1 抗细菌免疫中的B7-H1

B7-H1在抗细菌免疫中的作用具有双面性。在沙门氏菌感染的研究中，B7-H1缺陷小鼠在感染后第21天及第35天的细菌负荷显著高于野生型小鼠，表明B7-H1在抗沙门氏菌初次感染中发挥保护作用。机制研究发现，B7-H1缺陷小鼠虽能产生沙门氏菌特异性IFN-γ+ Th1细胞，但这些细胞向同时分泌IFN-γ、TNF-α及IL-2的多功能Th1细胞的分化受阻，导致保护性免疫应答受损-4。这一发现揭示B7-H1在多功能Th1细胞发育中具有非PD-1依赖的共刺激功能。

在幽门螺杆菌感染中，B7-H1在胃上皮细胞上的表达上调，可促进CD4+ CD25+ FoxP3+调节性T细胞的分化，抑制局部免疫应答，导致感染慢性化-8。

4.2 抗病毒免疫中的B7-H1

在慢性病毒感染中，B7-H1/PD-1通路的持续激活是T细胞耗竭的重要机制。病毒特异性T细胞表面PD-1高表达，与抗原提呈细胞上的B7-H1结合后传递持续抑制信号，导致T细胞效应功能丧失。阻断B7-H1/PD-1相互作用可在一定程度上恢复耗竭T细胞的功能-7。

4.3 B7-H1对树突状细胞的保护作用

B7-H1在树突状细胞上的表达具有保护DC免受CTL杀伤的功能。研究显示，B7-H1缺陷DC在免疫后对优势抗原特异性CTL的杀伤更为敏感，导致DC数量减少及次级抗原特异性T细胞应答受损。B7-H1对DC的保护作用有助于维持对多种肿瘤抗原的多克隆T细胞应答，防止因优势抗原应答导致的肿瘤变异体逃逸-6。

5 B7-H1在自身免疫性疾病中的病理意义

B7-H1/PD-1通路的负向调控功能在维持免疫耐受、防止自身免疫中发挥关键作用。PD-1基因敲除小鼠可自发发展为狼疮样肾小球肾炎及关节炎，证实了该通路在自身免疫中的保护意义-1。

在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）——多发性硬化症的动物模型中，B7-H1缺陷小鼠中枢神经系统中IFN-γ+ T细胞数量增加，疾病严重程度加重。中枢神经系统髓系抗原提呈细胞表达的B7-H1可负向调节局部T细胞活化，且B7-H1对Th1细胞的抑制作用强于Th17细胞-7。

在原发性干燥综合征患者中，血浆可溶性B7-H1（sB7-H1）水平显著升高，且与RF、IgG、CRP、ESR及ESSDAI疾病活动度评分呈正相关。sB7-H1在伴有口干、眼干、关节痛及腺体肿胀等症状的患者中呈升高趋势，在抗SSA/Ro及抗SSB/La抗体阳性患者中同样升高。sB7-H1与sB7-H6的联合检测在诊断pSS及区分疾病活动度方面具有良好的效能-3。

6 总结

B7-H1是B7共刺激分子家族的重要成员，通过与PD-1受体结合传递抑制性信号，在T细胞活化、增殖及效应功能调控中发挥负向调节作用。结构功能学研究揭示B7-H1可能通过独立于PD-1的受体发挥共刺激功能，提示其生物学功能的复杂性。在肿瘤中，B7-H1通过诱导T细胞凋亡、促进调节性T细胞分化及保护肿瘤细胞免受CTL杀伤，是免疫逃逸及免疫治疗耐药的核心机制。在感染免疫中，B7-H1既可促进多功能Th1细胞发育以清除病原体，也可诱导调节性T细胞分化导致感染慢性化。在自身免疫性疾病中，B7-H1/PD-1通路的负向调控功能受损可导致免疫耐受破坏及炎症加剧。B7-H1在肿瘤免疫、感染免疫及自身免疫性疾病中的双向调控作用，使其成为多种疾病领域共同关注的潜在靶点。深入理解B7-H1的分子机制及其在不同疾病中的病理意义，可为相关疾病的机制研究及干预策略优化提供理论参考。