Axl受体在自身免疫性疾病与肿瘤免疫中的双向调控作用

1 引言

Axl属于TAM受体酪氨酸激酶家族的成员，与其同家族分子Tyro3及Mertk共同构成独特的受体酪氨酸激酶亚家族。Axl名称源于希腊语“anexelekto”，意为“不受控制的”，这一命名反映了其在肿瘤细胞中最初被鉴定时呈现的失控性表达特征-1。Axl的配体为生长停滞特异性蛋白6，两者结合后激活下游多条信号通路，在细胞存活、增殖、迁移及黏附中发挥核心调控作用-1。

Axl的表达谱广泛，在胚胎发育晚期开始表达，成年后在多种组织中维持基础水平。Axl功能的复杂性体现在其在不同病理条件下的双向作用——在自身免疫性疾病中，Axl信号通路的缺陷可导致免疫调节失衡及炎症加剧；在肿瘤中，Axl的过度激活则促进肿瘤进展、转移及免疫逃逸。这一双重调控特征使Axl成为炎症及肿瘤领域共同关注的潜在靶点。本文从分子机制层面阐述Axl的结构特征、信号转导及其在免疫调控中的核心地位，重点分析Axl在多发性硬化症、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中的保护作用，以及在肿瘤免疫微环境中的促癌与免疫抑制功能。

2 Axl的结构与信号转导机制

2.1 分子结构特征

Axl基因定位于人类19号染色体长臂，包含20个外显子，编码的蛋白分子量介于100至140千道尔顿之间。Axl为单次跨膜受体，其胞外区由两个免疫球蛋白样结构域及两个纤连蛋白III型结构域组成，这种独特的胞外结构域组合是TAM家族的标志性特征-1。胞内区为酪氨酸激酶结构域，含有三个已知的自磷酸化位点，分别位于第779、821及866位酪氨酸残基-1。

Axl基因的表达受多种转录机制的调控。其启动子区富含GC序列，含有Sp1、AP-2及cAMP反应元件结合蛋白等多种转录因子的识别位点。近年研究发现，miR-34a、miR-199a及miR-199b等微小RNA可通过靶向Axl基因的3‘-非翻译区抑制其表达-1。此外，髓系锌指蛋白1可与Axl启动子结合并反式激活其表达，促进肿瘤的转移进展-1。

2.2 激活机制

Axl的激活可通过配体依赖及非依赖两种方式实现。配体Gas6与Axl的结合呈两步骤过程：首先形成1:1的Gas6/Axl复合物，随后两个复合物二聚化形成2:2的配体-受体组装体。晶体结构分析显示，Gas6的LG结构域与Axl的两个免疫球蛋白样结构域发生交联，这一构象对下游信号的启动至关重要-1。

配体非依赖性激活同样存在。当Axl在细胞表面过表达时，相邻细胞可通过胞外区的同源性结合发生聚集，这一过程不依赖于激酶活性。在病理条件下，氧化应激可促进Axl的磷酸化，该效应独立于Gas6的存在，提示活性氧介导的配体非依赖性激活在慢性炎症及心血管疾病中可能具有重要病理意义-1。

可溶性Axl是Axl胞外段经蛋白水解切割后释放至体液中的形式，可与Gas6结合形成复合物，限制配体依赖性的信号传递。这一切割过程可能由ADAM家族的金属蛋白酶ADAM10及ADAM17介导-1-7。

2.3 下游信号通路

Axl激活后，其胞内段自磷酸化位点招募多种信号分子，包括PI3K亚基、PLC及Grb2等-1。PI3K及其下游靶点AKT的激活是Axl信号转导的核心步骤。Gas6/Axl/PI3K/Akt通路通过多种机制保护细胞免受凋亡，包括激活mTOR通路中的S6K、磷酸化促凋亡蛋白Bad以及抑制caspase-3的活性。此外，Akt可磷酸化NF-κB，上调抗凋亡蛋白Bcl-2及Bcl-xL的表达-1。

Axl还与其他信号分子相互作用，包括C1-TEN、Nck2、RanBPM及SOCS-1等-1。通过MAPK-ERK信号级联，Axl参与调控细胞的增殖与迁移。这些信号通路的整合使Axl成为调控细胞命运决定的核心节点。

3 Axl在自身免疫性疾病中的保护作用

3.1 多发性硬化症与实验性自身免疫性脑脊髓炎

多发性硬化症是中枢神经系统最常见的炎性脱髓鞘疾病，小胶质细胞介导的炎症反应在其发病中发挥核心作用。Axl在小胶质细胞中的表达具有重要的免疫调节功能。

最新研究表明，Axl通过诱导小胶质细胞的自噬抑制炎症反应，从而减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎的症状。在BV2小胶质细胞中，Axl的敲除显著促进了PI3K/AKT/mTOR通路的磷酸化，同时明显抑制了自噬标志物LC3-II及Beclin1的表达-3。在Axl基因敲除小鼠中，自噬受到显著抑制，同时出现更严重的疾病症状，表现为炎症细胞浸润增加、脱髓鞘改变加重，以及促炎因子TNF-α及IL-6的上调和抗炎因子TGF-β及IL-10的下调-3。

这一发现揭示了Axl在小胶质细胞炎症调控中的关键作用——Axl通过PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导自噬，进而抑制小胶质细胞的炎症反应，缓解中枢神经系统的自身免疫损伤-3。

3.2 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮以抗体介导的多器官慢性炎症为特征，多种炎症通路的失调参与了疾病的发生发展。Axl信号通路的异常是狼疮发病的重要机制之一。

在狼疮患者及狼疮倾向小鼠的血清中，可溶性Axl水平显著升高-7。研究表明，巨噬细胞及B细胞是血清sAxl的主要来源。狼疮倾向小鼠白细胞中Axl胞外段的脱落由金属蛋白酶ADAM10及TACE介导，这两种蛋白酶在狼疮小鼠白细胞中活性增强-7。

Axl从巨噬细胞表面的脱落导致细胞对Gas6诱导的抗炎信号失去反应。在体外实验中，来自狼疮倾向小鼠的巨噬细胞对Gas6的抗炎作用不敏感，而联合抑制ADAM10及TACE可恢复这一表型-7。在抗肾小球基底膜血清诱导的肾炎模型中，Axl缺陷巨噬细胞小鼠的疾病严重程度较对照组加重-7。ADAM10及TACE同样介导了人类狼疮患者外周血单个核细胞中Axl的切割。这些发现提示，金属蛋白酶介导的白细胞Axl切割增加可能促进狼疮的终末器官疾病，ADAM10/TACE的双重抑制可能是狼疮的潜在治疗策略-7。

3.3 其他自身免疫性疾病

TAM家族成员的协同缺陷可导致严重的系统性自身免疫。TAM三基因敲除小鼠出现类似于人类系统性红斑狼疮的自身免疫表型，进一步证实了Axl及其家族成员在维持免疫耐受中的关键作用-7。Axl基因敲除小鼠在诱导的EAE模型中表现出较野生型小鼠更为严重的炎症及脱髓鞘改变，这与Axl在中枢神经系统免疫调节中的保护功能一致-3。

4 Axl在肿瘤免疫中的抑制作用

4.1 肿瘤细胞中的Axl表达与功能

Axl最初从癌细胞中克隆鉴定，在多种实体瘤及血液系统肿瘤中呈过表达状态。Axl的激活可促进肿瘤细胞的增殖、存活、上皮-间充质转化、侵袭及转移，并与多种抗肿瘤药物的耐药性密切相关-8。

Axl可通过诱导上皮-间充质转化增强肿瘤的侵袭及转移能力，促进内皮细胞的存活及迁移参与肿瘤血管新生，并通过激活PI3K/AKT及MAPK-ERK信号通路赋予肿瘤细胞对化疗及靶向治疗的抵抗-6。在EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中，Axl的激活是旁路耐药的重要机制之一。

4.2 肿瘤微环境中的免疫调控

近年研究揭示了Axl在肿瘤免疫微环境中的新功能——Axl信号的激活可抑制抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤的免疫逃逸-2-6-8。

Axl缺陷小鼠在荷瘤后肿瘤生长显著延缓，肿瘤浸润CD8+ T细胞及CD103+树突状细胞的数量增加-6。在肿瘤引流淋巴结中同样观察到CD8+ T细胞及CD103+ DC的增加。进一步的T细胞受体克隆分析显示，Axl缺陷小鼠中OVA特异性CD8+ T细胞的克隆扩增显著优于野生型小鼠-6。这些发现表明，Axl信号可能通过调节树突状细胞及T细胞在肿瘤微环境中的迁移与相互作用，抑制肿瘤特异性CD8+ T细胞的克隆扩增-6。

Axl对树突状细胞功能的调控是肿瘤免疫抑制的核心环节。Axl缺陷可增强树突状细胞的交叉提呈能力，促进CD8+ T细胞的活化，这一过程依赖于I型干扰素信号的参与-2。在STING激动剂治疗中，Axl的缺失增强了治疗效果，提示Axl抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用可能产生协同抗肿瘤效应-2-6。

Axl还可通过调控肿瘤微环境中的免疫抑制细胞群体促进免疫逃逸。Axl信号可促进M2型巨噬细胞及髓系来源抑制细胞的扩增，这些细胞产生的TGF-β、IL-10及精氨酸酶-1等免疫抑制分子进一步抑制效应T细胞的功能-6。

4.3 T细胞排斥与免疫治疗抵抗

在实体瘤中，CD8+ T细胞浸润缺乏或局限于肿瘤边缘是免疫检查点抑制剂治疗抵抗的重要机制之一。Axl是参与T细胞排斥的致癌通路之一-8。肿瘤细胞中Axl的激活可通过改变趋化因子的表达谱及重塑肿瘤微环境，限制T细胞向肿瘤实质的浸润-8。

在STK11/LKB1突变的非小细胞肺癌中，Axl的靶向可恢复PD-1阻断治疗的敏感性，其机制涉及TCF1+ CD8+ T细胞的扩增-6。Axl抑制与PD-1阻断的联合治疗策略已在多种临床前模型中显示出协同抗肿瘤效应，为克服免疫治疗耐药提供了新的思路-2-6。

5 Axl作为治疗靶点的潜力

Axl在自身免疫性疾病及肿瘤中的双向调控作用使其成为极具吸引力的治疗靶点，但不同疾病背景下的干预策略截然相反。

在自身免疫性疾病中，增强Axl信号可能具有治疗价值。Axl激动剂或抑制ADAM10/ADAM17介导的Axl切割可恢复Axl的抗炎功能，抑制巨噬细胞的过度活化及自身免疫炎症。在EAE模型中，Axl信号的增强减轻了疾病严重程度；在狼疮模型中，抑制Axl切割可改善巨噬细胞对Gas6抗炎信号的反应性-3-7。

在肿瘤治疗中，Axl抑制剂正处于积极研发阶段。选择性及非选择性Axl抑制剂已在急性髓系白血病及肾细胞癌等肿瘤中进入临床前及临床研究-8。Axl抑制剂与放疗、化疗及免疫检查点抑制剂的联合应用是当前研究的热点方向。临床前研究显示，Axl抑制可增强放疗后的抗肿瘤免疫应答，并与PD-1/PD-L1阻断产生协同效应-2-6-8。

6 总结

Axl是TAM受体酪氨酸激酶家族的成员，通过PI3K/AKT及MAPK-ERK等下游信号通路，在细胞存活、增殖、迁移及免疫调控中发挥核心作用。Axl的功能具有显著的双向性——在自身免疫性疾病中，Axl信号通路通过诱导自噬、抑制巨噬细胞炎症反应及维持免疫耐受发挥保护作用，其缺陷可加剧多发性硬化症及系统性红斑狼疮的病理进程；在肿瘤中，Axl的过度激活通过促进肿瘤细胞增殖、转移及重塑肿瘤免疫微环境，抑制抗肿瘤免疫应答并介导免疫治疗抵抗。Axl已成为自身免疫性疾病及肿瘤免疫治疗领域备受关注的潜在靶点，针对不同疾病背景的Axl调控策略正在积极探索中。深入理解Axl的分子机制及其在炎症与肿瘤中的双向调控作用，可为相关疾病的机制研究及干预策略优化提供理论参考。