免疫组织化学 (IHC) 常用的肿瘤标志物_MCE 中国

Section.01

肺癌标志物

PD-L1

PD-L1—— 免疫检查点分子，属于 B7-CD28 免疫调节超家族。

定位： 细胞膜。

功能： PD-L1 是一种跨膜蛋白。其主要生理功能是在免疫突触中与免疫 T 细胞表面的 PD-1 受体结合，传递抑制性信号，通过抑制 T 细胞活化和增殖来发挥作用。

肿瘤细胞或肿瘤微环境中的免疫细胞会高表达 PD-L1，与浸润 T 细胞的 PD-1 结合，从而“关停” T 细胞的杀伤功能，实现免疫逃逸。 在非小细胞肺癌中，PD-L1 的表达水平是预测免疫检查点抑制剂疗效的关键生物标志物 [1] 。

图 1. 人肺癌组织的 PD-L1 免疫组化分析[2]。

TTF-1

TTF-1 ——甲状腺转录因子-1，属于 NKX2 转录因子家族。

  定位： 细胞核。

  功能： TTF-1 是调控肺组织和甲状腺器官特异性基因表达的核转录因子，对肺泡上皮细胞的终末分化和表面活性物质的分泌至关重要。

TTF-1 是关键的核转录因子，表达具有高度组织特异性。它在肺腺癌和甲状腺癌中高表达，是诊断这些原发癌的核心标志物 [3] 。 其临床价值在于鉴别转移癌的原发部位：若 TTF-1 阳性，强烈提示肿瘤来源于肺或甲状腺。值得注意的是，肺鳞癌中 TTF-1 通常为阴性，需结合其他标志物来进一步确认[4]。

图 2.人肺癌组织的 TTF-1 免疫组化分析[5]。

MET

MET ——MET 基因是定位在人类第 7 号染色体上的一个原癌基因，其编码生成的 c-Met 蛋白属于受体酪氨酸激酶家族。

  定位： 细胞膜。

  功能： MET 是肝细胞生长因子 (HGF) 的受体。正常的 HGF/MET 信号通路精密调控胚胎发育、组织再生和损伤修复过程中的细胞增殖、分化和迁移。

在肺癌中，MET 可通过基因扩增、蛋白过表达或 14 号外显子 (METex14) 跳跃突变等方式异常激活，导致下游促生长和生存信号通路持续活化，驱动肺癌的生长、存活和转移。 MET 扩增/过表达是 EGFR 靶向治疗获得性耐药的重要机制之一 [6] 。

图 3.人肺癌组织的 MET 免疫组化分析 (HY-P86238)。

Section.02

乳腺癌标志物

ERα

ERα ——雌激素受体，属于核激素受体超家族。

  定位： 细胞核。

  功能： 雌激素受体是一种位于细胞核内的配体依赖性转录因子。当雌激素与其结合后，受体被激活，进而调控与细胞增殖、分化相关的靶基因转录，主导女性第二性征发育，并参与月经周期中乳腺和子宫内膜的生理性变化。

Carol E DeSantis 等在 2019 年统计， 雌激素受体 α 阳性 (ERα +)  乳腺癌占全球报告病例的 79% [7] 。 这类癌细胞的生长高度依赖雌激素信号通路。ER 阳性状态是乳腺癌预后相对较好的重要指标，也是选择内分泌治疗的直接靶点。

图 4.人乳腺癌组织的 ERα 免疫组化分析 (HY-P80663)。

PR

PR ——孕激素受体，属于核激素受体超家族。

  定位： 细胞核。

  功能： 孕激素受体是一种核内转录因子，当与孕激素结合后，主要调控子宫内膜向分泌期转化及平衡雌激素驱动的乳腺增生。

PR 表达依赖完整 ER 信号通路。 在 ER 阳性的乳腺癌中，PR 阳性进一步证实了激素信号通路的活跃性，是预测内分泌治疗反应性的重要辅助指标，通常与更好的预后和更高的内分泌治疗有效率相关[8]。

图 5. 人乳腺癌组织的 PR 免疫组化分析 (HY-P82121)。

HER2

HER2——人表皮生长因子受体 2，属于表皮生长因子受体家族。

  定位： 细胞膜。

  功能： HER2 是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，但无已知配体。它通常与其他家族成员形成异二聚体，参与传递调控细胞生长和分化的信号[9]。

大约 20-30% 的乳腺癌存在 HER2 基因扩增，从而使细胞膜上 HER2 蛋白的显著过表达。 这引发强烈的、持续的下游促增殖信号，导致侵袭性更强的肿瘤表型[10]。此外，HER2 的过表达或突变与胃癌、胃食管癌、肺癌、子宫内膜癌及卵巢癌也密切相关[11]。

图 6. 人乳腺癌组织的 HER2 免疫组化分析 (HY-P80658)。

Ki-67

Ki-67 ——细胞增殖相关的标志性蛋白。

  定位： 细胞核

  功能： Ki-67 是重要的细胞增殖标志物。它标记处于活跃细胞周期 (G1、S、G2和 M 期) 的细胞核，其表达指数 (阳性细胞百分比) 直接反映肿瘤的增殖活性和生长速度。

图 7. Ki-67 在整个细胞周期中的定位 [12]。

KI-67 是评估癌细胞增殖活性的通用标志物，与所有需评估增殖活性的癌症均相关。在乳腺癌中，它是区分 Luminal A 型和 B 型亚型的关键参数之一 [13] 。

图 8. 人乳腺癌组织的 Ki67 免疫组化分析 (HY-P80506)。

Section.03

结直肠癌标志物

CDX2

CDX2 ——尾型同源框转录因子 2,属于尾型同源盒转录因子家族。

  定位： 细胞核。

  功能： CDX2 是肠上皮细胞分化和功能维持的关键转录因子，调控众多肠道特异性基因的表达。

CDX2 在结直肠癌中普遍表达，是确诊肠源性肿瘤的首选标志物 [14]。CDX2 具有诊断和预后两方面的意义。一方面它有助于鉴别原发灶不明的转移癌，另一方面在结直肠癌中，其表达状态与分子亚型和预后相关[15]。

图 9. 结直肠癌患者 CDX2 免疫染色结果[15]。

SATB2

SATB2 ——SATB 家族蛋白 2，属于特殊 AT 序列结合转录因子家族。

  定位： 细胞核

  功能： SATB2 是调控基因表达和细胞分化的核转录因子，在结直肠癌和骨源性肿瘤的病理诊断中，是一个高度特异性的标志物。

SATB2 在大多数肿瘤中表达量 都 很高， 常与其他靶点联合使用，作为癌症的诊断和预后生物标志物 [16] 。 结直肠癌中，SATB2 的表达具有极高的特异性，其诊断特异性甚至高于 CDX2。在诊断结直肠癌时，SATB2 与 CDX2 联合阳性具有极高的特异性，是目前最可靠的组合之一。

图 10. 结直肠癌患者 SATB2 免疫染色结果[17]。

Section.04

前列腺癌标志物

PSA

PSA—— 前列腺特异性抗原，属于人组织激肽释放酶 (KLK) 家族。

  定位： PSA 主要位于前列腺腺上皮细胞的细胞质中，属于分泌型蛋白。

  功能： PSA 是一种由前列腺上皮细胞分泌的丝氨酸蛋白酶，其正常生理功能是液化精液。

PSA 是前列腺癌最经典的血清学及组织学标志物 [18] 。 当前列腺组织的结构被破坏时，PSA 会大量泄漏入血，导致血清 PSA 水平升高。因此，血清 PSA 检测被广泛用于前列腺癌的早期筛查、风险评估和疗效监测。

图 11. 人前列腺癌组织的 PSA 免疫组化分析 (HY-P81792)。

PSMA

PSMA ——前列腺特异性膜抗原，属于 II 型跨膜糖蛋白家族，在功能上属于谷氨酸羧肽酶家族。

  定位： PSMA 是跨膜蛋白，主要定位于前列腺癌细胞的细胞膜，尤其是细胞与细胞之间相互接触的区域，胞内部分也存在于细胞质。

  功能： PSMA 是一种 II 型跨膜锌金属蛋白酶，具有叶酸水解酶活性，参与细胞代谢和信号传导。

PSMA 在前列腺癌细胞上的表达量是正常前列腺的 100 到 1000 倍 [19] 。 这一特性使其超越了单纯的诊断标志物，成为了“诊疗一体化”靶点。

图 12. 人前列腺癌组织的 PSMA 免疫组化分析[20]。

AMACR

AMACR ——α-甲基酰基辅酶 A 消旋酶。

  定位： AMACR 主要位于细胞质，在癌细胞中可表现为颗粒状或弥漫性胞浆染色。

  功能： AMACR 是一种线粒体和过氧化物酶体酶，参与支链脂肪酸和胆汁酸的 β-氧化代谢过程。

AMACR 是诊断前列腺癌的关键“阳性”标志物 [21] 。 它在绝大多数前列腺癌 (尤其是腺癌) 的癌细胞中会过表达，而在良性前列腺组织中表达很低或阴性。 它常与 p63 等基底细胞标志物 (阴性标记) 联合使用，形成“一阳一阴”的诊断模式，极大提高了前列腺穿刺活检诊断的准确性 [22] 。

图 13. AMACR 蛋白在不同前列腺病变中表达的免疫组化分析[23]。

Section.04

卵巢癌标志物

PAX8

PAX8 ——配对盒基因 8，是配对盒转录因子家族的核心成员。

  定位： 细胞核。

  功能： PAX8 调控甲状腺、肾脏及苗勒氏管等器官的胚胎发育与细胞分化。

PAX8 在大多数卵巢肿瘤中表达，是诊断卵巢癌的关键核转录因子 [24] 。 它在卵巢高级别浆液性癌和子宫内膜样癌中高度特异性表达，是确定肿瘤来源于卵巢上皮 (特别是苗勒氏管系统) 的核心标志物，常用于鉴别卵巢原发癌与胃肠道等其他部位的转移癌。

图 14. 卵巢癌组织的 PAX8 免疫组化分析 (HY-P86202)。

WT-1

WT-1 ——Wilms 肿瘤蛋白 1，属于锌指转录因子家族。功能上讲，也常被归类于早期生长反应 (EGR) 相关的转录因子家族。

  定位： 细胞核。

  功能： 在胚胎期作为关键转录因子，精密调控肾脏、性腺等泌尿生殖系统器官的形成与分化。

在卵巢癌中表达具有亚型特异性。 在多达 64% 的浆液性卵巢癌中高度表达，是高级别浆液性卵巢癌的敏感且特异性的生物学标志物 [25] 。 而子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌通常阴性，是病理分型的重要辅助标志物。

图 15. 卵巢癌组织的 WT-1 免疫组化分析[26]。

FOLR1

FOLR1 ——叶酸受体 1，属于叶酸受体家族。

  定位： 细胞膜。

  功能： 在正常组织中主要负责转运叶酸，以维持机体代谢与发育需求。

FOLR1 的过度表达通常与癌症进展加快和患者预后较差有关 [27] 。 在多种实体瘤 (尤其是高级别浆液性卵巢癌、肺腺癌) 中异常高表达，而在正常组织表达受限，因此是备受关注的肿瘤靶向治疗和诊断显像的靶点。

图 16. 人卵巢癌组织的 FOLR1 免疫组化分析 (HY-P81354)。

Section.05

小结

小伙伴还需要注意：每一个肿瘤标志物，都不是孤立的“判决书”，一定要结合多种检测指标联合判断，才能更准确。

参考文献

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