MASLD显著降低干扰素治疗慢乙肝病毒学应答并加速纤维化进展

编者按

随着代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）全球患病率的攀升，其与慢乙肝的共病现象日益成为临床管理的难点。MASLD与慢乙肝的交互影响复杂，关于MASLD对以Peg IFNα-2b为基础治疗方案的影响，尤其是对治疗应答和肝纤维化进展的长期效应，仍存在争议。

近期，天津市第二人民医院徐亮教授、蒯文涛教授及天津市第三中心医院向慧玲教授团队联合发表最新研究成果，结果显示，在接受基于Peg IFNα-2b治疗的慢乙肝患者中，合并MASLD不仅会阻碍HBV DNA水平的下降、显著延迟获得完全病毒学应答（CVR）的时间，还可能加速肝纤维化的进展。

研究方法

本研究为一项回顾性队列研究，纳入了接受基于Peg IFNα-2b治疗的620例慢乙肝患者。根据MASLD诊断标准（结合腹部超声和代谢参数），患者被分为MASLD-慢乙肝组（n=247）和单纯慢乙肝组（n=373）。为减少基线混杂偏倚，研究采用1:1 PSM平衡两组在性别、年龄、HBV DNA水平及肝脏硬度测量（LSM）等方面的差异，最终各纳入247例患者。所有患者均接受Peg IFNα-2b（135 μg/180 μg，每周皮下注射）单药或联合NAs治疗，疗程≥3个月，随访时间≥18个月。

主要终点包括完全病毒学应答（CVR，定义为HBV DNA<20 IU/mL）、HBsAg清除率及肝纤维化进展（通过FibroScan评估LSM）。采用Kaplan-Meier生存曲线、LASSO-Cox回归模型等以识别CVR和HBsAg清除的独立预测因素。

研究结果

1.基线特征：合并MASLD组代谢负担显著更重，肝酶水平更高

PSM后两组随访时间、治疗时长及关键基线指标均无显著差异。然而，MASLD-慢乙肝组体重指数（BMI）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）及肝酶（ALT、AST、GGT）均显著高于单纯慢乙肝组（p<0.05），而高密度脂蛋白（HDL）较低（p<0.001），符合代谢紊乱特征。

表1 研究人群的基线特征

2.合并MASLD显著延迟病毒学应答并降低CVR率

治疗后，MASLD-慢乙肝组的HBV DNA水平始终高于单纯慢乙肝组，且病毒载量下降幅度较小。K-M分析显示，单纯慢乙肝组的累积CVR率在治疗3个月（36.84% vs. 24.54%）、12个月（77.19% vs. 62.72%）、治疗结束时（EOT, 78.94% vs. 65.45%）及随访结束时（EOF, 80.70% vs. 68.18%）均显著高于MASLD-慢乙肝组（p<0.05）。MASLD-慢乙肝组的中位首次CVR时间显著延长（5.5个月 vs. 4.4个月，p=0.030）。

图1 单纯慢乙肝和MASLD-慢乙肝组的病毒学应答

(A) HBV DNA水平的变化；(B) HBV DNA下降幅度的变化；(C) CVR累积率；(D) 持续HBV DNA阳性（> 20 IU/mL）的累积风险

3.MASLD是CVR的独立抑制因素，与代谢指标协同作用

LASSO回归分析及多因素Cox回归分析表明，MASLD（HR: 0.736）、高基线HBV DNA水平（HR: 0.486）、高HBsAg水平（HR: 0.808）、HBeAg阳性（HR: 0.611）及高TG水平（HR: 0.793）为CVR的独立抑制因素（p均<0.05）。进一步证实，MASLD与代谢紊乱协同削弱病毒清除效率。

图2 CVR相关因素的多因素Cox回归分析及森林图

4.合并MASLD对HBsAg清除无显著影响

尽管两组HBsAg清除率（16.6% vs. 15.4%）和血清学转换率（10.1% vs. 8.9%）无统计学差异，但MASLD-慢乙肝组的HBsAg水平在整个随访期间持续高于单纯慢乙肝组。

图3 单纯慢乙肝和MASLD-慢乙肝组的血清学应答

(A) HBsAg水平变化的比较；(B) HBsAg下降幅度的比较；(C) 累积HBsAg血清清除率；(D) 持续HBsAg阳性（> 0.05 IU/mL）的累积风险

5.合并MASLD加重慢乙肝患者的肝酶异常与肝纤维化进展

MASLD-慢乙肝组的ALT、AST和GGT水平在基线及所有随访点均显著更高（p<0.01），且肝酶复常率持续偏低。此外，MASLD-慢乙肝组在EOF时LSM值更高（8.10 kPa vs. 6.20 kPa），中重度纤维化（LSM > 17.5 kPa）的比例也显著更高（18.7% vs. 5.9%, p<0.01）。

图4 单纯慢乙肝和MASLD-慢乙肝组肝纤维化的动态变化

左：LSM值的变化；右：肝纤维化严重程度分布的变化

肝霖君有话说

MASLD对Peg IFNα-2b治疗慢乙肝疗效的影响目前仍存争议，其核心在于MASLD对慢乙肝的影响可能存在双向性：一方面，脂肪变性可能通过代谢炎症微环境干扰干扰素信号通路，另一方面，MASLD相关的代谢应激可能间接激活天然免疫，从而促进病毒清除。在本研究中，合并MASLD是慢乙肝患者接受Peg IFNα-2b治疗时病毒学应答不佳的独立危险因素，并可能在病毒抑制的状态下，独立驱动肝纤维化的加速进展。

关于MASLD与慢乙肝之间相互作用的学术争鸣虽然仍在继续，但本研究无疑为临床实践敲响了警钟：对于慢乙肝合并MASLD的患者群体，其治疗应答可能比预想的更为迟缓和复杂。在目前尚无绝对定论的背景下，同样不能对代谢因素掉以轻心，在抗病毒的同时，将代谢异常的强效干预纳入该类患者管理的全局视野实施“双重共管”，是当下阻断肝病进展、优化长期预后的理性选择。

参考文献

Han J, Xu L, Li Y, et al. The impact of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease on the efficacy of pegylated interferon-based therapy in patients with chronic hepatitis B[J]. Frontiers in Immunology, 2025, 16: 1708909.