PHOSPHO1确认为 AMD新靶点，推动铁死亡机制

年龄相关性黄斑变性（AMD）是导致老年人视力丧失的主要原因之一，而视网膜色素上皮（RPE）细胞的铁死亡被证实是 AMD 发病的核心机制。近期《Advanced Science》发表重磅研究，揭示了 PHOSPHO1 通过调控磷脂酰乙醇胺（PE）代谢和自噬抑制 RPE 细胞铁死亡的双重机制，为 AMD 治疗提供了全新靶点。Absin 优质抗体产品全程助力该研究的机制验证，为科学突破保驾护航！

文献标题：PHOSPHO1 Suppresses Ferroptosis in Retinal Pigment Epithelial Cells by Reducing the Levels of Phosphatidylethanolamine Molecular Species

发表期刊：Advanced Science（IF 14.1） 

DOI：10.1002/advs.202505359

一、研究思路：精准锁定铁死亡关键调控因子

核心科学问题

RPE 细胞铁死亡的核心驱动因素是 PE 介导的脂质过氧化，同时自噬激活会加剧铁死亡进程。此前研究发现转录因子重编程获得的诱导型 RPE（iRPE）细胞具有更强的 AMD 治疗潜力，但其抗铁死亡的分子机制尚未明确。

研究设计逻辑

• 细胞模型对比：以 iRPE 细胞为核心，与去分化 iPSC-RPE（De-iPSC-RPE）、iPSC-RPE 细胞对比，验证其抗铁死亡特性；

• 代谢机制探究：聚焦 ER 中 PE 分子（尤其是 PE-AA/AdA）的水平变化，明确其与铁死亡的关联；

• 关键因子筛选：通过质谱分析筛选 PE 代谢通路中的差异表达蛋白，锁定 PHOSPHO1；

• 双重机制验证：从 “降低 PE 合成” 和 “抑制自噬 / 铁蛋白自噬” 两方面解析 PHOSPHO1 的作用；

• 体内外验证：结合细胞实验与大鼠 AMD 模型，确认 PHOSPHO1 的治疗潜力。

二、核心研究成果：PHOSPHO1 的双重抗铁死亡机制

1. iRPE 细胞具有天然抗铁死亡优势

实验用 erastin、FAC、RSL3 三种铁死亡诱导剂处理细胞，发现 iRPE 细胞在高浓度诱导剂下仍保持高活力，且 ROS、游离铁、MDA（脂质过氧化标志物）水平显著低于其他两种细胞（图 1A-E）。同时，iRPE 细胞死亡比例极低（图 1F-G），证实其抗铁死亡特性与上皮表型无关，而是由特定分子调控。

2. PE 水平降低是抗铁死亡的关键

脂质组学分析显示，iRPE 细胞 ER 中总 PE 水平及关键脂质过氧化底物 PE-AA、PE-AdA 水平显著降低（图 2A-E）。通过 meclizine 抑制 PE 合成或乙醇胺升高 PE 水平的干预实验，直接证实：适度降低 PE 可增强 RPE 细胞抗铁死亡能力，而 PE 过度减少会导致细胞死亡。

3. PHOSPHO1 是核心调控因子

质谱筛选发现 iRPE 细胞中 PHOSPHO1 表达显著升高（图 3D-G）。功能验证显示：

• 敲低 PHOSPHO1：iRPE 细胞 PE 水平升高，铁死亡敏感性显著增加（图 4D-H）；

• 过表达 PHOSPHO1：De-iPSC-RPE/iPSC-RPE 细胞 PE 水平降低，ROS、游离铁、MDA 水平下降，抗铁死亡能力增强（图 4M-Q）。

4. 双重机制解析：代谢调控 + 自噬抑制

机制一：抑制 PE 合成

PHOSPHO1 水解 PE 合成底物磷酸乙醇胺，降低 ER 中 PE 水平，减少脂质过氧化（图 5A-L）；

机制二：削弱自噬 / 铁蛋白自噬

PE 是自噬体形成关键分子（LC3-I→LC3-II），PHOSPHO1 通过降低 PE 抑制自噬（图 6A-H），同时减少铁蛋白自噬（NCOA4 介导），降低胞内游离铁积累（图 6I-Q）。

5. 体内验证：PHOSPHO1 改善大鼠 AMD 模型病理表型

在 FAC 诱导的大鼠 AMD 模型中，过表达 PHOSPHO1 可：

• 保护视网膜功能：维持 ERG a 波、b 波振幅（图 7D-E）；

• 抑制 RPE 细胞铁死亡：降低 4-HNE（脂质过氧化标志物）水平（图 7F-G）；

• 保护视网膜结构：减少外核层（ONL）变薄，间接保护光感受器细胞（图 7F-H）。

三、研究意义与应用前景

该研究首次揭示了 PHOSPHO1 作为 RPE 细胞铁死亡抑制因子的双重机制，为 AMD 治疗提供了全新靶点。同时，证实适度调控 PE 代谢可有效抑制铁死亡，为开发靶向脂质代谢的 AMD 药物提供了新思路。

本文内容基于《Advanced Science》（DOI: 10.1002/advs.202505359）原文献；文中涉及的原文献图片、数据等知识产权归原期刊及研究团队所有。若存在侵权情形，敬请及时联系我方删除，我方将积极配合处理。