接触激活型丝氨酸蛋白酶F12

凝血因子（FXII）又称为F12，HAE，是一种血清糖蛋白，主要在肝细胞中表达，参与启动血液凝固、纤维蛋白溶解以及缓激肽和血管紧张素的生成。FXII能直接调节细胞反应FXII/FXIIa会诱导炎症介质的表达、促进细胞增殖，并增强中性粒细胞和肺成纤维细胞的迁移。遗传性血管性水肿和表面触发性血栓形成等疾病中的作用，以及对于开发针对血栓炎症性疾病的治疗方法具有重要意义。

（数据来源 Maas C, et al. Blood. 2018）

F12的活化和F12驱动的接触系统

FXII驱动的接触系统是由一系列蛋白酶和抑制剂组成的网络，它整合了四个主要途径：补体系统，凝血级联反应，纤维蛋白溶解系统，以及激肽释放酶-激肽系统。这个系统被称为“血浆接触系统”，是因为当FXII与阴离子表面“接触”时会被激活，从而导致构象改变，形成具有活性的FXIIa。

 （数据来源 Bender L, et al. Front Immunol. 2017 ）

FXII与细胞外RNA、内毒素、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）、活化血小板释放的多磷酸盐、损伤内皮细胞暴露的胶原、肥大细胞分泌的肝素、凋亡细胞上的磷脂酰丝氨酸等阴离子表面接触后，FXII自激活为αFXIIa（以下简称FXIIa）。FXIIa将血浆前激肽释放酶（PK）裂解为血浆激肽释放酶（PKa），进而激活额外的FXII分子（FXII异激活），并扩增FXIIa的生成。PKa进一步裂解FXIIa导致βFXIIa的形成。

FXIIa激活激肽释放酶-激肽系统，导致缓激肽（BK）从高分子量激肽原（HK）释放。此外，它通过激活FXI启动内在的血液凝固途径，通过PKa介导的尿激酶激活启动纤维蛋白溶解，并激活C1酯酶（经典补体级联的大分子C1复合物的第一个组分）。C1INH不仅能抑制FXIIa，还能抑制PKa和C1复合物的成分，从而控制BK的生成和经典补体系统。最近的研究结果表明，激活PK和FXI的能力不仅限于FXIIa。FXII以其单链形式也可将PK转化为PKa和FXI转化为FXI；而后者仅在血小板释放多磷酸盐的情况下发生。激活PK和经典补体级联的能力也表现在βFXIIa，然而，βFXIIa不触发内在的血液凝固途径，因为它不包含负责与阴离子表面结合的重链。两种不同形式的FXIIa的产生可以部分解释为什么在某些病理条件下FXII调节激肽释放酶-激肽系统或内在的血液凝血途径。

（数据来源Cohn DM, et al. J Intern Med. 2024）

F12的结构和其受体

F12是一种分泌蛋白，主要在肝脏中生成，并以单链酶原的形式存在于血浆中。当与带负电荷的表面接触时，FXII会转化为具有双链结构的活性形式，FXIIa。FXIIa重链由6个结构域组成，纤维连接蛋白II型结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域、纤维连接蛋白I型结构域、第二个EGF样结构域、kringle结构域和富含脯氨酸的区域。FXIIa轻链含有His393-Asp442-Ser544催化三联体。FXIIa的重链和轻链通过二硫键相互连接。FXIIa的重链含有假定的细胞和表面结合位点，以及Zn2+，FXI，肝素和纤维蛋白结合区域。

 （数据来源 Maas C, et al. Blood. 2018）

（数据来源 Shamanaev A, et al. Semin Thromb Hemost. 2024）

F12在炎症细胞中的调控

FXII能够与中性粒细胞、血液单核细胞、骨髓来源的巨噬细胞以及树突状细胞相互作用。FXII能够使血单核细胞/巨噬细胞通过诱导分泌IL-4、IL-8、IL-10和转化生长因子（TGF）-β等物质，转变为M2型表型，并且被发现能够促使人类肺部表达IL-8、IL-1β、IL-6、白血病抑制因子、CXCL5和TNF-α等物质。

（数据来源 Maas C, et al. Blood. 2018）

F12 的靶向治疗

REGN9533是一种靶向F12的单克隆抗体用于治疗血液疾病，目前处于临床I期研究阶段。NCT06665828是一项1期、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估单次递增剂量REGN9533在健康成人中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

Garadacimab是一种全人源IgG4/λ重组单克隆抗激活型凝血因子XII抗体，用于预防遗传性血管性水肿发作。Garadacimab能够与FXIIa（以及βFXIIa）的催化域结合并抑制其活性。抑制FXIIa可以通过阻断激肽释放酶-酸性凝血酶级联反应来预防遗传性血管性水肿发作，该级联反应包括激活前激肽释放酶为激肽释放酶以及产生缓激肽，而缓激肽会导致遗传性血管性水肿发作时的肿胀和炎症。

 （数据来源 Fung S. Drugs. 2025）

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