干扰素α联合PD-1有望提升部分首次应答不佳患者的表抗清除率

编者按

近年来，免疫检查点PD-1/PD-L1通路在慢乙肝患者免疫耗竭中的作用备受关注，有研究提示PD-1阻断可恢复T细胞抗病毒功能，但其在慢乙肝治疗中的临床应用仍需验证。

近期，西安交通大学第二附属医院的党双锁教授团队发表在Journal of Translational Internal Medicine的一项研究系统性评估了PD-1抑制剂联合PEG IFNα治疗慢乙肝患者的疗效与安全性，结果表明，对于既往48周PEG IFNα治疗应答不佳且外周血T细胞PD-1水平升高的慢乙肝患者，加用PD-1抑制剂可显著提升短期HBsAg清除率，且安全性可控。

研究方法：

这是一项前瞻性的队列研究（ChiCTR2400091948），纳入64例HBeAg阴性且接受PEG IFNα治疗48周后未获得HBsAg清除，且外周血T细胞PD-1水平升高（CD3+PD-1+ > 40.82%，CD4+PD-1+ > 42.10%，或CD8+PD-1+ > 41%）的慢乙肝患者，根据治疗偏好分为治疗组[n = 33，PD-1抑制剂(1mg/kg Q12W) +PEG IFNα（180 μg/周）+ 核苷类似物（NAs）]和对照组（n = 31，继续PEG IFNα+ NAs治疗）。主要终点为24周HBsAg清除率，次要终点包括安全性、HBsAg动态变化及干扰素通路相关细胞因子水平。  

患者基线：

两组特征均衡可比，入组患者平均年龄42-46岁，基线HBsAg中位水平分别为8.90 IU/mL（联合组）和2.62 IU/mL（对照组），无统计学差异（P=0.289），基线肝功能（ALT、AST）与血常规指标均衡。联合组中30.3%患者使用TAF，高于对照组的38.7%，但核苷药物分布无显著差异（P=0.910）。  

患者基线特征

研究结果：

1、联合治疗组的HBsAg清除率更高，HBsAg降幅更大

治疗24周，联合治疗组HBsAg清除率为30.3%（10/33），显著高于对照组的9.7%（3/31，P=0.047）；联合治疗组的中位清除时间为12周（2.0-20.5周），最早有患者在第2周便获得HBsAg清除。联合治疗组HBsAg中位降幅为–0.916 log10 IU/mL （对照组–0.067，P=0.013），且动态曲线显示联合组HBsAg水平持续下降。联合治疗组中1例患者获得HBsAg血清学转换，对照组尚无患者获得HBsAg血清学转换。

 联合治疗组与对照组的HBsAg水平变化 A.HBsAg水平纵向对比 B.HBsAg累积清除率 C.HBsAg动态变化趋势

2、治疗过程中ALT急性升高与更好的疗效相关

联合治疗组的ALT和AST水平在第12周时显著升高，第24周恢复至基线水平，对照组在治疗24周时出现ALT峰值，AST于第12周升高后第24周恢复正常。

将联合治疗组患者按第24周是否获得HBsAg清除分为应答组（10例）和无应答组（23例），结果显示应答组第12周ALT水平显著高于无应答组，呈现明显的ALT急性升高；而AST在两亚组间升高幅度相似，提示ALT可能反映免疫激活过程。

 ALT水平的动态变化 A. 联合治疗组与对照组24周血清ALT水平动态变化；B. 两组24周血清AST水平动态变化； C. 联合治疗组中HBsAg清除者与未清除者的ALT水平；D. 联合治疗组中HBsAg清除者与未清除者AST水平

3 、OAS1和ISG15可作为潜在疗效预测标志物

对9种I型干扰素刺激基因（ISG）相关蛋白的ELISA检测结果显示：治疗24周后，联合治疗组的ISG15（45.38 ± 4.33 pg/mL vs. 36.50 ± 6.30 pg/mL，P < 0.001）和IRF7（1481.90 ± 217.93 pg/mL vs. 1113.70 ± 401.35 pg/mL，P = 0.001）水平显著高于对照组。动态变化分析发现，联合治疗组ISG15从基线至第24周呈进行性上升趋势（P = 0.028），而对照组ISG15和IRF7均无显著变化，提示PD-1抑制剂可能通过增强干扰素信号通路促进病毒清除。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，第24周ISG15水平预测HBsAg清除的曲线下面积（AUC）为0.866。

在联合治疗组中，基线和第12周时，HBsAg清除患者的OAS1水平显著高于未清除患者（基线：202.5 ± 22.6 vs 156.8 ± 38.0 ng/L，P = 0.002；第12周：204.1 ± 22.1 vs 165.8 ± 48.2 ng/L，P = 0.034）。其预测清除的AUC为0.739（P = 0.049）。

 干扰素通路相关细胞因子（ISG）的ROC曲线分析 A.联合治疗组和对照组24周时ISG差异的ROC曲线 B. 联合治疗组中区分HBsAg清除患者与未清除患者的 ISG ROC曲线

4、 联合治疗方案总体耐受性良好
两组患者的血液学不良反应发生率相近：中性粒细胞减少症（60.6% vs 58.1%）、血小板减少症（66.7% vs 51.6%）。联合治疗组的口腔溃疡（12.1%，单药组0%，P=0.045）、发热（36.4% vs 16.1%，P=0.043）、乏力（45.5% vs 19.4%，P=0.050）的发生率较高。未观察到新的安全性信号，≥3级不良事件（AE）发生率无统计学差异（6.1% vs 9.7%）。

肝霖君有话说：

PEG IFNα仍是目前慢乙肝患者临床治愈的核心治疗方案。但部分患者在长期治疗过程中存在T细胞耗竭现象。本研究针对部分干扰素首次应答不佳，HBsAg水平较低且PD-1表达高人群的结果表明PD-1抑制剂联合PEG IFNα的治疗方案有助于提升这部分患者的HBsAg清除率，治疗过程中ALT急性升高及干扰素通路相关因子的（OAS1、ISG15）上调，提示PD-1可能是通过恢复耗竭T细胞功能来增强干扰素通路的抗病毒免疫应答。这为更广泛慢乙肝人群的临床治愈提供了新的思路和方法。但该研究纳入人群的HBsAg水平较低且PD-1表达高，样本量较小且观察周期短，未来仍需大型RCT研究验证PD-1联合治疗策略的长期疗效与安全性。

参考文献：

Li Y, Liu C, Yang L, et al. Add-on PD-1 inhibitor with Peg-IFNα therapy favors functional cure of chronic hepatitis B patients[J]. J Transl Int Med, 2026, 14(1): 123-133.